Wittig反應(yīng)在α，β-不飽和羧酸酯合成中的應(yīng)用

趙世晨，馬金波，于 芳

（1.遼寧石油化工大學化學化工與環(huán)境學部，遼寧撫順113001；2.沈陽市環(huán)境監(jiān)測中心站，遼寧沈陽110000）

凡帶有相鄰正負電荷的分子稱為內(nèi)翁鹽，又音譯為葉立德(ylide或ylid)，葉立德將羰基化合物轉(zhuǎn)化為烯烴的反應(yīng)稱之為Wittig反應(yīng)[1]。反應(yīng)的通 式 為[2]： R3P=CR1R2+R3R4C=O→R1R2C=CR3R4+R3P=O，其中 R 通常為苯基，R1、R2、R3、R4可以是氫、烷基、烯基、炔基、芳基以及帶有各種官能團的烷基和芳基[3]。磷葉立德作為一類特殊的親核試劑，在有機合成中應(yīng)用廣泛，同時具有較高的反應(yīng)活性，但是常伴有副反應(yīng)發(fā)生。近十幾年來，隨著有機小分子催化的迅速發(fā)展，實現(xiàn)了在中性和無鹽條件下的Wittig烯化反應(yīng)，其中維生素A的Wittig反應(yīng)合成法已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

Wittig反應(yīng)的主要用途是合成各種含烯鍵、炔鍵的化合物。例如，昆蟲信息素這類物質(zhì)的活性很高[4]，但其在昆蟲體內(nèi)含量極少[5]，Wittig反應(yīng)是昆蟲性信息素共軛二烯[6]的合成中引入雙鍵最有效的方法之一。文獻[7]結(jié)果表明，在適宜的反應(yīng)條件下能夠?qū)Ｒ恍缘氐玫絑構(gòu)型或E構(gòu)型產(chǎn)物，M.Schlosser等[8]對Wittig反應(yīng)進行一些改進，得到E構(gòu)型產(chǎn)物的純度大于97%。

L.Horner等[9]首先報道了用磷?；€(wěn)定的碳負離子合成烯烴，Y.Morisaki等[10]報道了聚甲基丙烯酸甲酯在有機合成中的應(yīng)用前景。J.Vachon等[11]在研究鹵代烷親核取代反應(yīng)中季銨鹽（或季鏻鹽)催化動力學的基礎(chǔ)上，提出了“相轉(zhuǎn)移催化”。M.C.Kimber等[12]將相轉(zhuǎn)移技術(shù)成功地應(yīng)用于Wittig反應(yīng)。李丹[13]在穩(wěn)定葉立德與醛的水相Wittig反應(yīng)方面做了相關(guān)研究。周明東課題組通過簡單高效的方法以1-己炔為原料合成了四取代的聯(lián)烯類化合物[14]。趙琳等[15]也嘗試了通過磷改進的催化劑將甲醇催化合成了丙烯。此外，由于苯甲醛的反應(yīng)活性很低，通常需要強氧化劑將其氧化[16]，本文針對這一難點進行了新的嘗試，成功地以苯甲醛為底物合成了肉桂酸甲酯。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

試劑：溴乙酸甲酯（質(zhì)量分數(shù)99.0%，C3H5BrO2）、三苯基膦（質(zhì)量分數(shù) 99.0%，Ph3P），薩恩化學技術(shù)（上海）有限公司；乙酸乙酯（分析純，CH3COOC2H5），天津市富宇精細化工有限公司；苯（質(zhì)量分數(shù)99.0%，C6H6）、苯甲醛（質(zhì)量分數(shù)98.5%，C7H6O），成都格雷西亞化學技術(shù)有限公司；氫氧化鈉（質(zhì)量分數(shù)96.0%，NaOH）、無水碳酸鉀（質(zhì)量分數(shù)99.0%，K2CO3）、無水碳酸鈉（質(zhì)量分數(shù)99.0%，Na2CO3），天津博迪化工股份有限公司；特戊酸（分析純，t-BuCO2H）、乙酸（分析純，AcOH）、乙醚（分析純，EtOEt）、二氯甲烷（分析純，CH2Cl2）、甲醇（分析純，CH3OH），沈陽市東興試劑廠。

儀器：OSB-2100 EYELA油浴鍋，上海愛朗儀器有限公司；MYP11-2磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司；ZF-6型三用紫外線分析儀，上海楚定分析儀器有限公司；京制00000246號電子天平，賽多利斯科學儀器（北京）有限公司；硅膠板TLC silica gel 60F254，25 Aluminium sheets 20 cm×20 cm，德國默克公司；SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵，鞏義市子華儀器有限責任公司；玻璃點樣毛細管（內(nèi)徑0.5 mm、管長100 mm），華西醫(yī)科大學儀器廠；硅膠柱(柱層層析硅膠)，煙臺江右硅膠開發(fā)有限公司。

1.2 試驗方法

1.2.1 Wittig試劑的合成 取1.00 g溴乙酸甲酯A（6.5 mmol）注入50 mL的圓底燒瓶中，用7 mL的乙酸乙酯稀釋，再取1.70 g三苯基膦（6.5 mmol）用3 mL乙酸乙酯溶解，將其注入到上述反應(yīng)體系中，反應(yīng)9 h。

采用TLC點板監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后減壓抽濾得白色固體，乙醚沖洗3次，每次5 mL，真空干燥箱干燥。收集溴磷鹽固體2.53 g，收率為94%。

將2.53 g溴磷鹽置于50 mL的分液漏斗中，加入35 mL二氯甲烷溶液和30 mL質(zhì)量分數(shù)5%氫氧化鈉溶液，劇烈震蕩。收集有機相，水相用二氯甲烷萃取2次，每次30 mL，合并有機相。用飽和氫氧化鈉水溶液洗滌1次，有機相用無水硫酸鎂干燥、濃縮，收集白色固體B(2.05 g，收率為97%)，合成路線見圖1。

圖1 Wittig試劑的合成路線

1.2.2 α，β不飽和羧酸酯（肉桂酸甲酯）的合成

取2.00 g白色固體B加入到50 mL干燥的圓底燒瓶中，再加入10 mL干燥的苯和331.70 mg碳酸鉀、636.72 mg苯甲醛，常溫下反應(yīng)24 h。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完全后，將溶劑旋出，加入50 mL水，用二氯甲烷萃取3次，每次50 mL，柱層析得到白色固體C（836.90 mg，收率為86%），合成路線見圖2。

圖2 α，β-不飽和羧酸酯的合成路線

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

圖3為肉桂酸甲酯的核磁共振氫譜，其數(shù)據(jù)為：1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)δ 7.70(d，J=16.0 Hz，1H)，7.57～7.47(m，2H)，7.38(ddt，J=5.7，4.0，2.3 Hz，3H)，6.45(d，J=16.0 Hz，1H)，3.80(s，3H)。

圖3 肉桂酸甲酯的核磁氫譜

從圖3可以看出，7.70處有1個積分值為1的雙重峰，對應(yīng)芐位上的烯烴上的氫；7.75～7.47處有1個積分值為2的多重峰，對應(yīng)苯環(huán)上兩個鄰位上的氫；7.38處有1個積分值為3的多重峰，對應(yīng)苯環(huán)上另外3個氫；6.45處有1個積分值為1的雙重峰，對應(yīng)烯烴上另一端的氫；3.80處有1個積分值為3的單峰，對應(yīng)甲酯上的甲基峰。經(jīng)核磁氫譜驗證，得到的化合物C為肉桂酸甲酯。

2.2 溶劑和反應(yīng)溫度的影響

采用不同溶劑進行Wittig反應(yīng)，結(jié)果見表1。

表1 溶劑和反應(yīng)溫度對目標產(chǎn)物收率的影響

由表1可知，在甲醇作溶劑的條件下，目標產(chǎn)物的收率為23%，說明甲醇并不適合作為此反應(yīng)的溶劑；當溶劑為水時，沒有得到相應(yīng)的烯烴產(chǎn)物，對反應(yīng)失敗的過程仔細分析，發(fā)現(xiàn)苯甲醛和Wittig試劑在水中的溶解性很差，質(zhì)子性溶劑在這個反應(yīng)中表現(xiàn)不好，因此更換反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性溶劑；在二氯甲烷溶劑中，反應(yīng)活性有了明顯提升，目標產(chǎn)物的收率達到50%，說明非質(zhì)子性溶劑適合這個反應(yīng)，因此對一系列非質(zhì)子性溶劑進行篩選。結(jié)果表明，當溶劑為苯時，目標產(chǎn)物的收率達到66%。因此，采用苯作溶劑，繼續(xù)對其他條件進行篩選。

反應(yīng)溫度對反應(yīng)影響很大，適當?shù)卦黾臃磻?yīng)溫度可以提高反應(yīng)分子的活性，并提供反應(yīng)所需要的能量，因此在苯作為溶劑的條件下，考察反應(yīng)溫度對目標產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，當反應(yīng)溫度為0℃時，收率很低，只有26%，說明低溫不適合此反應(yīng)；當反應(yīng)溫度從25℃逐漸升高，反應(yīng)活性呈逐步下降的趨勢；當反應(yīng)溫度為溶劑的沸點78℃時，從反應(yīng)體系中并沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的生成，這說明此反應(yīng)并不依賴較高的溫度，反而當溫度過高時，反應(yīng)底物甚至會失活而導致沒有產(chǎn)物生成。因此，最佳反應(yīng)溫度為25℃。

2.3 添加劑的影響

表2為添加劑對目標產(chǎn)物收率的影響。

表2 添加劑對目標產(chǎn)物收率的影響

由表2可知，在反應(yīng)體系中加入0.2 mol醋酸時，反應(yīng)收率為40%，考慮到醋酸的酸性可能過強，更換了相同物質(zhì)的量的特戊酸為催化劑，收率仍然很低，這是因為添加劑在反應(yīng)體系中可能會阻礙反應(yīng)的進行，不利于四元環(huán)中間體的生成。因此，將添加劑更換為堿性催化劑，加入0.2 mol氫氧化鈉，收率為60%?？紤]到氫氧化鈉的堿性強，所以更換一些堿性較弱的添加劑，添加0.2 mol的碳酸鉀反應(yīng)效果最好，收率達到75%。隨后對碳酸鉀的物質(zhì)的量進行篩選，結(jié)果表明，當碳酸鉀物質(zhì)的量為0.4 mol時，肉桂酸甲酯收率達到86%，繼續(xù)增加碳酸鉀時，反應(yīng)收率明顯下降。因此，碳酸鉀最佳物質(zhì)的量為0.4 mol。

3 結(jié) 論

（1）由溴乙酸甲酯和三苯基膦為原料，首先制備出溴磷鹽，再加入體積分數(shù)5%氫氧化鈉水溶液制得Wittig試劑，通過一系列條件篩選得到了Wittig反應(yīng)合成肉桂酸甲酯的最佳反應(yīng)條件，最終產(chǎn)物肉桂酸甲酯收率為86%。

（2）質(zhì)子性試劑并不適合作為反應(yīng)溶劑，而非質(zhì)子性溶劑在反應(yīng)中起到了積極的作用；在常溫下反應(yīng)就能得到很好的收率；添加劑使反應(yīng)的收率提高，但過量的添加劑會使反應(yīng)的活性大大降低。

（3）采用活性很低的苯甲醛依然能夠表現(xiàn)出很高的反應(yīng)活性，同時產(chǎn)物保持了很好的立體選擇性，證明了該反應(yīng)方法的優(yōu)越性，為后續(xù)相關(guān)的Wittig反應(yīng)提供了另一種思路和方法，對烯烴類化合物的合成具有一定的參考價值，使Wittig反應(yīng)的使用范圍更加寬廣，在有機合成中的應(yīng)用更加廣泛。