NLR、RDW-CV對(duì)合并COPD的NSCLC患者術(shù)后預(yù)后評(píng)估價(jià)值

羅鵬勇 馮書 黃實(shí)仁 歐宗興

肺癌和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)作為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，預(yù)計(jì)未來幾十年其死亡原因分別排第六位和第四位[1]，這嚴(yán)重危害人民健康和生命安全。有研究顯示50%～70%肺癌患者同時(shí)患有不同程度氣流受限的COPD[2-3]。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的85%，早期NSCLC以手術(shù)治療為主，而晚期NSCLC、小細(xì)胞肺癌則以化療為主或姑息手術(shù)治療[4]。盡管如此，絕大多數(shù)肺癌患者預(yù)后仍不理想,5年生存率和長(zhǎng)期生存率較低。多項(xiàng)研究表明，COPD對(duì)肺癌預(yù)后有不良影響[5-7]，因此合并COPD可能會(huì)使NSCLC患者預(yù)后變得更差。

氣道慢性炎癥是導(dǎo)致肺癌初始致突變反應(yīng)增強(qiáng)的重要病理生理機(jī)制之一，COPD患者持續(xù)氣道炎癥可能導(dǎo)致支氣管上皮發(fā)生改變，從而有利于癌變[8]。CRP、血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板和淋巴細(xì)胞比值等炎性指標(biāo)在COPD、肺癌及其他腫瘤已被用來單獨(dú)評(píng)估[9-11]。紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(coefficient of variation of red cell distri-bution width, RDW-CV)是衡量外周血中紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，近年來其作為一個(gè)新的炎性指標(biāo)已被證實(shí)[12]，而且研究表明癌癥的進(jìn)展與機(jī)體慢性炎癥密切相關(guān)。此外，國(guó)外有學(xué)者表明RDW-CV與COPD不良預(yù)后有關(guān)[13]。因此NRL、RDW-CV可能在NSCLC及COPD的疾病進(jìn)展中發(fā)揮著作用，從而影響合并COPD的NSCLC的預(yù)后。

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、RDW-CV均是肺癌術(shù)前常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，目前關(guān)于NRL、RDW-CV在合并COPD的NSCLC手術(shù)治療預(yù)后方面報(bào)道較少。因此，本研究旨在研究術(shù)前NLR、RDW-CV在合并COPD的NSCLC患者手術(shù)治療后的預(yù)后價(jià)值，為指導(dǎo)合并COPD的NSCLC患者的預(yù)后評(píng)估、臨床診治提供新的思路和根據(jù)。

資料及方法

一、 研究對(duì)象

納入2011年1月至2014年8月在?？谑腥嗣襻t(yī)院心胸外科行手術(shù)根治的159例NSCLC患者，其中99例合并COPD，所有肺癌患者均經(jīng)病理確診，且合并COPD的患者均行肺功能檢查，其肺功能指標(biāo)均滿足：0.5≤FEV1/FVC<0.7、FEV1/預(yù)計(jì)值%≥50%、FEV1≥1.2L。對(duì)以上所有患者進(jìn)行回顧性分析。本研究臨床資料從?？谑腥嗣襻t(yī)院數(shù)據(jù)庫提取。

二、排除標(biāo)準(zhǔn)

1) 術(shù)前放化療治療等抗腫瘤治療；2) 合并其它類型腫瘤；3) 合并急性感染、哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、免疫系統(tǒng)方面疾??；4) 術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥1月內(nèi)死亡；5) 術(shù)前有血液系統(tǒng)疾病及骨髓造血系統(tǒng)方面疾??；6) 術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。

三、實(shí)驗(yàn)儀器及方法

采用日本SYSMEX XN9000全自動(dòng)血液分析儀器檢測(cè)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)。從?？谑腥嗣襻t(yī)院數(shù)據(jù)庫中提取患者術(shù)前1周血常規(guī)及術(shù)前肺功能報(bào)告、及患者腫瘤病理等臨床資料。肺癌TNM分期采用國(guó)際肺癌研究會(huì)制定的第八版國(guó)際肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。不吸煙：從不吸煙或吸煙量未達(dá)到每天1支，且每周少于4次，連續(xù)累積6個(gè)月者；吸煙：每天至少吸1支煙且連續(xù)或積累達(dá)到6個(gè)月者，或者每周吸煙超過4次，但平均每天不足1支[14]。隨訪評(píng)估:患者術(shù)后每半年隨訪1次，直至隨訪結(jié)束或患者死亡。OS：從確診肺癌開始肺癌確診到隨訪結(jié)束或患者死亡日期終止。最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為84月，最短為1月，中位隨訪日期為34月。

四、統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。使用ROC曲線確定NLR、RDW-CV的最佳截點(diǎn)。運(yùn)用Kaplan-Meier法對(duì)患者OS進(jìn)行分析，單因素及多因素COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析肺癌患者預(yù)后因素。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)分布用中位數(shù)(四分位距)表示，連續(xù)變量組間比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，分類變量用卡方檢驗(yàn)。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者臨床病理變量

本研究共納入病理資料完整的159例NSCLC患者，其中男性120人(75.5%)，女性39人(24.5%)，年齡最小的27歲，最大的84歲，中位年齡62歲。肺癌TNM分期Ⅰ、Ⅱ期患者116人(73.0%)，Ⅲ期患者43人(27.0%)。其中99例(62.3%)肺癌患者合并COPD，其余患者肺功能正常。

二、NRL及RDW-CV的ROC曲線特點(diǎn)及其最佳截點(diǎn)

NLR的ROC曲線下方面積是0.735，其95%置信區(qū)間是0.634～0.835，根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的特異性及靈敏性，計(jì)算出最大Youden指數(shù)對(duì)應(yīng)的NLR最佳截點(diǎn)為2.56(P<0.001)。RDW-CV的ROC曲線下方面積是0.651，其95%置信區(qū)間是0.534～0.767，根據(jù)特異性和靈敏性計(jì)算出最大的Youden指數(shù)對(duì)應(yīng)的RDW-CV最佳截點(diǎn)為12.85%(P=0.01)。NLR、RDW-CV預(yù)測(cè)生存狀態(tài)的最佳截點(diǎn)，定義患者NLR≥2.56、RDW-CV≥12.85%為高水平，而小于截點(diǎn)則為低水平(見圖1)。

三、NRL及RDW-CV的水平與患者臨床病理的關(guān)系

圖1 NLR、RDW-CV的ROC曲線

A：NLR的非小細(xì)胞肺癌總生存期的ROC曲線；B： RDW-CV的非小細(xì)胞肺癌總生存期的ROC曲線

合并COPD的NSCLC患者的NLR水平是2.76 (2.28～3.54) [M(P25～P75)]，不合并COPD患者NLR水平是2.19 (1.43～3.15) [M(P25～P75)]，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U值：2120.00；Z值：-3.020；P=0.003)。合并COPD的NSCLC患者的RDW-CV為13.40 (12.90～14.60) [%,M(P25～P75)]，而不合并COPD的患者RDW-CV是13.20 (12.70～14.08) [ %,M(P25～P75)]，是否合并COPD與RDW-CV水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U值：2482.00；Z值：-1.735；P=0.083)(見圖2)。進(jìn)一步分析99例合并COPD的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，高NLR與淋巴結(jié)情況(P=0.001)、TNM分期(P=0.019)、吸煙(P=0.04)顯著相關(guān)，高RDW-CV水平與腫瘤大小顯著相關(guān)(P=0.047)(見表1)。

圖2 是否合并COPD的NSCLC患者與外周血NLR、RDW-CV水平的關(guān)系

A：合并COPD的非小細(xì)胞肺癌患者外周血NLR水平顯著高于不合并COPD的非小細(xì)胞肺癌患者(P=0.003)；B：非小細(xì)胞肺癌患者是否合并COPD與患者外周血RDW-CV水平無顯著相關(guān)(P=0.083)。

四 NLR、RDW-CV與患者OS的關(guān)系

運(yùn)用Kaplan-Meier法分析了99例合并COPD卡方檢驗(yàn)，P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 外周血NLR和RDW-CV與合并COPD的NSCLC患者臨床病理關(guān)系

的NSCLC患者中，NLR≥2.56的患者其總生存期(P<0.001)顯著短于NLR<2.56的患者，此外RDW-CV≥12.85%的患者總生存期(P=0.024)顯著短于RDW-CV<12.85的患者，其比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步根據(jù)NLR與RDW-CV水平將99例患者分為3組進(jìn)行生存分析，組一為NLR≥2.56且RDW-CV≥12.85%的患者，組二為僅NLR≥2.56或僅RDW-CV≥12.85%的患者，組三為NLR<2.56且RDW-CV<12.85的患者。結(jié)果顯示組三患者總生存期比組二患者長(zhǎng)(P=0.043)，組二患者總生存期長(zhǎng)于組一患者(P=0.009)，三組患者間總生存期比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見圖3)。

五、合并COPD的NSCLC患者不良預(yù)后因素分析

單因素COX回歸分析表明腫瘤大小(P=0.023)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.003)、FEV1/預(yù)計(jì)值%(P=0.033)、吸煙(P=0.024)、NLR水平(P<0.001)、RDW-CV水平(P=0.028)是合并COPD的NSCLC患者的不良預(yù)后因素。進(jìn)一步多因素COX回歸分析顯示腫瘤大小(P=0.004)、淋巴結(jié)情況(P=0.009)、FEV1/預(yù)計(jì)值%(P=0.005)、NLR(P=0.022)、RDW-CV(P=0.017)是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

圖3 NLR、RDW-CV與合并COPD的NSCLC患者OS的Kaplan-Meier生存分析

A： NLR≥2.56的患者(n=55)OS顯著短于NLR<2.56的患者(n=44)(P<0.001)；B： RDW-CV≥12.85%的患者(n=75)OS短于RDW<12.85%的患者(n=24)(P=0.024)；C： 組一患者OS短于組二患者(P=0.009)，組二患者OS短于組三患者(P=0.043)，三組患者間OS比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。組一：NLR≥2.56且RDW-CV≥12.85%的患者(n=44)，組二：僅NLR≥2.56或僅RDW-CV≥12.85%的患者(n=42)，組三：NLR<2.56且RDW-CV<12.85%的患者(n=13)。

表2 合并COPD的NSCLC總生存期預(yù)后的單因素及多因素COX回歸分析

P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

近二十年以來，隨著我國(guó)開始步入老年化社會(huì)，肺癌及COPD的病死率均逐年升高，尋找一個(gè)易得且有效的預(yù)后指標(biāo)對(duì)促進(jìn)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層和管理至關(guān)重要，我們的研究證明了NLR和RDW-CV這兩個(gè)炎性指標(biāo)與合并COPD的NSCLC的OS縮短有關(guān)，且二者都是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

NLR作為全身炎癥指標(biāo)已被廣泛研究和報(bào)道，但其在肺癌中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。一方面，炎癥通過腫瘤微環(huán)境有助于腫瘤細(xì)胞增殖和活化、促進(jìn)新生血管的生成和轉(zhuǎn)移、破壞適應(yīng)性免疫等而導(dǎo)致不良預(yù)后[15]，而炎癥指標(biāo)NRL可以反映全身的炎癥情況。另一方面，NLR的升高一定程度上反映中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和(或)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，Wislez等在肺腺癌中的研究表明，中性粒細(xì)胞通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的能動(dòng)性或侵襲性來影響癌癥的進(jìn)展，從而導(dǎo)致預(yù)后不良[16]。此外，中性粒細(xì)胞還通過產(chǎn)生網(wǎng)狀DNA結(jié)構(gòu)與A549肺癌細(xì)胞胞膜接觸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的在組織上粘附從而引起腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。而T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞被認(rèn)為在抑制腫瘤生長(zhǎng)和遷移方面起重要作用，淋巴細(xì)胞的減少進(jìn)而會(huì)使得機(jī)體毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞免疫功能下降[18]。我們的研究也證明NLR升高與肺癌淋巴結(jié)情況、TNM分期有關(guān)，這似乎也說明了機(jī)體的慢性炎癥在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)免疫抑制治療147例晚期非小細(xì)胞肺癌研究中，NLR≤2.5比NLR>2.5患者的OS及PFS明顯較好[19]，而且Guo和Zhao都證明了NLR升高是NSCLC不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些和我們研究結(jié)果一致[19-20]。關(guān)于NLR在COPD上的研究亦有不少。眾所周知，中性粒細(xì)胞及其釋放的炎癥因子介導(dǎo)非特異性炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)生和進(jìn)展過程中起重要作用。有研究指出Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡在COPD的進(jìn)展尤為重要[21]。多項(xiàng)研究表明NLR升高與氣流受限程度相關(guān)，而且可以預(yù)測(cè)COPD的不良預(yù)后[22-23]，這些結(jié)果均提示NLR可以較好的評(píng)估NSCLC和COPD預(yù)后，且與合并COPD的NSCLC患者不良預(yù)后相關(guān)。

近些年來，RDW被發(fā)現(xiàn)與肺癌[24]、胃癌[25]、肝癌[26]、心血管疾病[27]、COPD[28]等疾病不良預(yù)后相關(guān)，RDW的測(cè)量通常由RDW-CV和RDW-SD兩個(gè)指標(biāo)表示，可根據(jù)需要用于不同疾病的檢測(cè)。但關(guān)于RDW-CV和NSCLC及COPD的準(zhǔn)確機(jī)制仍不明確，首先，RDW-CV升高已被證實(shí)與炎性指標(biāo)升高相關(guān)[29]，NSCLC和COPD的慢性炎癥反應(yīng)及其產(chǎn)生的介質(zhì)不僅影響了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝，縮短了紅細(xì)胞壽命，而且還會(huì)造成機(jī)體處于高水平氧化應(yīng)激狀態(tài)，二者都導(dǎo)致未成熟的紅細(xì)胞提前釋放入血，而引起RDW-CV升高。其次，COPD和NSCLC患者常常會(huì)因造血原料缺乏導(dǎo)致貧血，從而使RDW-CV升高。我們發(fā)現(xiàn)RDW-CV與肺癌的TNM分期相關(guān)，國(guó)外也有研究支持RDW水平與肺癌TNM分期呈正相關(guān)[24]，此外，我們進(jìn)一步證明RDW-CV與患者OS縮短相關(guān)，而且是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此前也有研究表明RDW與NSCLC術(shù)后的住院時(shí)間、住院死亡率以及長(zhǎng)期生存率有關(guān)[30]。因此，RDW-CV可以作為合并COPD的NSCLC患者術(shù)后不良預(yù)后的血清標(biāo)志物。

總而言之，我們的研究表明NLR、RDW-CV作為臨床易得且廉價(jià)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以作為合并COPD的NSCLC其術(shù)后的預(yù)后評(píng)估，而二者聯(lián)合評(píng)估的效果更佳，有助于術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療方案的選擇。

本研究作為一項(xiàng)臨床回顧性研究，仍具有一定的局限性。首先，研究的樣本量較少而不能排除統(tǒng)計(jì)過程中可能出現(xiàn)的Ⅱ型錯(cuò)誤。其次，該研究是單中心研究，所有對(duì)象均來自海南省。此外，對(duì)于不同TNM分期的腫瘤患者我們沒有考慮其手術(shù)方式的不同以及其術(shù)后有無化療。