類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變的臨床特點(diǎn)及與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的相關(guān)性研究

楊金良 任占芬 羅寰 鄭學(xué)軍 趙亞君

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是臨床常見的自身免疫性疾病，患者以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征，關(guān)節(jié)疼痛腫脹反復(fù)發(fā)作，隨著病程延長(zhǎng)，關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨被破壞，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙，是一種致殘率較高的疾病[1-2]。同時(shí)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會(huì)累及其他臟器，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，合并肺間質(zhì)性病變(RA-ILD)，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。RA-ILD的發(fā)生機(jī)制尚未明確，部分研究認(rèn)為與肺血管炎造成的毛細(xì)血管床損害有關(guān)[3]?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)是抗原的自身抗體，是RA早期診斷的一個(gè)高度特異性指標(biāo)，單RA-ILD的臨床特點(diǎn)與CCP之間的相關(guān)性研究較少。為了觀察兩者之間的關(guān)系，我院進(jìn)行了本次研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、患者選擇

隨機(jī)選擇2015年10月至2016年10月之間于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診的RA患者和RA-ILD患者各40例進(jìn)行本次研究。RA患者為RA組，其中男性患者17例，女性患23例，年齡37～76歲，平均年齡(47.33±12.19)歲，病程3個(gè)月～14年，平均病程(3.74±1.06)年。RA-ILD患者為RA-ILD組，其中男性患者15例，女性患者25例，年齡44～83歲，平均(54.18±13.29)歲，病程3～27年，平均病程(5.44±2.39)年。本次研究報(bào)請(qǐng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究并予以批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：RA：符合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EU-LAR)2009年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。ILD：符合美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ATS/ARA)2000年制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)確定為RA或者RA-ILD診斷的患者。(2)完善相關(guān)檢查，病例資料完整。(3)來診前未經(jīng)系統(tǒng)治療，或者服用非甾體類抗炎藥物。(4)對(duì)本次研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)有肺結(jié)核、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、結(jié)節(jié)病等呼吸系統(tǒng)疾病。(2)塵肺、其他吸入性肺部病變。(3)已接受正規(guī)免疫抑制劑治療的RA患者。(4)不同意參與本次研究的患者。

二、方法

1 研究方法 所有患者來診后當(dāng)日均給予類風(fēng)濕因子(RF)、抗CCP抗體、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血小板(PT)、IgA、IgG、C3、C4等實(shí)驗(yàn)室檢查。所有檢查均于本院生化實(shí)驗(yàn)室和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室完成，由資深檢驗(yàn)技師嚴(yán)格按照要求進(jìn)行操作。取患者清晨空腹血5mL，靜置30min后，使用3000r/min離心機(jī)離心15min，取上清液進(jìn)行檢測(cè)?？笴CP抗體采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自德國(guó)康潤(rùn)生物技術(shù)有限公司。RF、CRP、IgA、IgG、C3、C4采用免疫比濁法測(cè)定，ESR采用魏氏法測(cè)定，血小板技術(shù)采用電阻抗法測(cè)定。

2 分析指標(biāo) 比較兩組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的差異。以患者是否并發(fā)ILD為因變量對(duì)患者進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，觀察影響ILD發(fā)病的相關(guān)因素。按照CCP抗體滴度進(jìn)行分層，觀察兩組患者在不同滴度范圍內(nèi)所占比例，并進(jìn)行比較。使用Pearson相關(guān)性分析，觀察抗CCP抗體滴度和各指標(biāo)之間的相關(guān)性。

三、數(shù)據(jù)處理

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

RA-ILD組患者年齡、吸煙比例、病程、累及關(guān)節(jié)數(shù)量均高于RA組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，兩組患者性別組成無明顯差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

RA-ILD組患者CCP水平高于RA組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，兩組患者其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)(見表2)。

三、影響RA患者并發(fā)ILD的Logistic多因素回歸分析

以患者是否并發(fā)ILD為因變量對(duì)患者進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙以及CCP水平是影響RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 影響RA患者并發(fā)ILD的Logistic多因素回歸分析

四、不同CCP抗體滴度下兩組患者所占比例分析

RA-ILD組患者≥300 IU/mL CCP抗體滴度所占比例為42.50%，明顯高于RA組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其他滴度兩組患者無明顯差異(P>0.05)(見表4)。

表4 不同CCP抗體滴度下兩組患者所占比例分析

五、抗CCP抗體滴度和影響RA患者并發(fā)ILD各指標(biāo)之間的Pearson相關(guān)性分析

抗CCP抗體滴度與者年齡、吸煙、病程、累及關(guān)節(jié)均無相關(guān)性(P>0.05)(見表5)。

表5 抗CCP抗體滴度和影響RA患者并發(fā)ILD各指標(biāo)之間的Pearson相關(guān)性分析

討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，患者的手、足小關(guān)節(jié)出現(xiàn)侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，通常為對(duì)稱性出現(xiàn)，可累及多個(gè)關(guān)節(jié)[7]。RA在女性的發(fā)病率為男性的2～3倍，可于任何年齡段發(fā)病，但是40～60歲為高發(fā)年齡段?；颊呖沙霈F(xiàn)體重減輕、低熱、乏力等全身癥狀，同時(shí)伴有晨僵、關(guān)節(jié)受累典型癥狀，此外，還可累及心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多個(gè)臟器和系統(tǒng)。在呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥中，患者可出現(xiàn)胸膜炎、胸腔積液、肺動(dòng)脈炎、間質(zhì)性肺病等疾病，其中間質(zhì)性肺病是最為常見，同時(shí)對(duì)患者呼吸系統(tǒng)損傷最為嚴(yán)重[8-9]。1948年的英國(guó)病理學(xué)家Ellman和Ball最早提出風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者相關(guān)肺病變可能始發(fā)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理論，此后RA-ILD被大量的研究所證實(shí)[10]。這部分患者肺部出現(xiàn)肺泡炎癥以及間質(zhì)纖維化，隨著病情的進(jìn)展表現(xiàn)為肺部彌散功能障礙，如果不及時(shí)治療可能引發(fā)肺部感染甚至呼吸衰竭，有研究指出RA-ILD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是單純RA患者的3倍。

抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)是以合成的環(huán)化瓜氨酸多肽為抗原的自身抗體，因?yàn)閷?duì)RA的診斷特異性很高，所以被臨床用于RA的早期診斷，其診斷的敏感性為50%～78%，特異性高達(dá)96%，也有研究證實(shí)抗CCP抗體也能夠用于鑒別侵襲性和非侵襲性RA，但是在RA-ILD的診斷中應(yīng)用較少，其水平與RA-ILD患者臨床特點(diǎn)之間的相關(guān)性分析也較為少見[11]。

在本次研究中，RA-ILD組患者年齡、吸煙比例、病程、累及關(guān)節(jié)數(shù)量均高于RA組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，RA-ILD組患者CCP水平高于RA組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，顯示年齡較高、吸煙史、類風(fēng)濕病程較長(zhǎng)，累及關(guān)節(jié)數(shù)量較多的患者，患有RA-ILD的風(fēng)險(xiǎn)更高。以患者是否并發(fā)ILD為因變量對(duì)患者進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙以及CCP水平是影響RA患者并發(fā)ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。這是因?yàn)槟挲g越大的患者，身體素質(zhì)往往較差，合并的基礎(chǔ)疾病較多，因此更容易并發(fā)肺部疾病。馬方偉，劉敏，孫燕玲，等研究認(rèn)為[13]，年齡高于50歲的患者并發(fā)ILD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯升高。吸煙的患者肺部條件較差，因此也容易并發(fā)間質(zhì)性肺病?？笴CP抗體高也是導(dǎo)致RA合并ILD的風(fēng)險(xiǎn)因素，類似的研究結(jié)果在發(fā)達(dá)國(guó)家也多有報(bào)道，并認(rèn)為抗CCP抗體水平與RA-ILD的發(fā)病具有相關(guān)性，但是具體機(jī)制尚未明確。

RA-ILD組患者≥300 IU/mL CCP抗體滴度所占比例為42.50%，明顯高于RA組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而在<5 IU/mL、5～149 IU/mL、150～299 IU/mL三個(gè)滴度范圍內(nèi)，RA組和RA-ILD組所占比例并無明顯差異，說明在低滴度和中滴度CCP抗體水平中，RA-ILD患病風(fēng)險(xiǎn)不顯著，但是如果CCP抗體滴度超過300 IU/mL，則RA-ILD的風(fēng)險(xiǎn)迅速升高，這與Yin等的研究結(jié)論相符[14]。在抗CCP抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變臨床特點(diǎn)的相關(guān)性研究中，使用Pearson相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體滴度與患者年齡、吸煙、病程、累及關(guān)節(jié)均無相關(guān)性(P>0.05)。

在本次研究中，兩組患者RF、CRP、IgA、IgG、C3、C4等類風(fēng)濕因子和補(bǔ)體水平并無明顯差異，說明上述因子并非影響RA合并ILD的風(fēng)險(xiǎn)因素，也說明RA患者肺部的病變與炎癥反應(yīng)并無直接關(guān)系，而抗CCP抗體水平的變化與RA的炎癥反應(yīng)也沒有直接關(guān)系，主要與機(jī)體的免疫水平相關(guān)，這為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)性病變的病因探索提供了新的方向[15]。

綜上所述，RA-ILD患者以年齡較高、有吸煙史、CCP水平較高為主要臨床特點(diǎn)，因此對(duì)于這部分患者臨床治療中應(yīng)該警惕肺間質(zhì)性病變發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)現(xiàn)，早期給予治療，避免肺部炎癥的加重，進(jìn)而影響患者的肺部功能和生存質(zhì)量。從CCP抗體上看，CCP抗體滴度≥300 IU/mL的患者更容易并發(fā)ILD，但是抗CCP抗體滴度與影響患者并發(fā)ILD的因素并無相關(guān)性，與患者的免疫能力相關(guān)性較高，這與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫性疾病特性密切相關(guān)。因此抗CCP抗體不僅是RA早期診斷的重要依據(jù)，同時(shí)也應(yīng)該警惕高CCP抗體滴度患者發(fā)生肺間質(zhì)性病變的風(fēng)險(xiǎn)。