烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者血清炎癥指標(biāo)及腸道黏膜屏障功能改善作用

陳 穎， 劉正愛， 方 亮， 陳 會， 吳繼雄

(湖北省黃岡市中心醫(yī)院消化內(nèi)科， 湖北 黃岡 438000)

重癥急性胰腺炎(SAP)是一種起病急、致死率高的危急重癥，常以惡心嘔吐、腸鳴音減弱等為典型表現(xiàn)，研究指出，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子在SAP中有重要作用[1]。烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，具有抑制炎因子、溶酶體酶釋放等作用，已被證實對于急性胰腺炎具有較好的療效[2]?；诖?，本研究采用烏司他丁治療SAP患者，觀察其對血清炎癥因子水平及腸道黏膜屏障功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2015年1月至2019年1月我院消化內(nèi)科病房收治的80例SAP患者為主要研究對象，均符合《中國急性胰腺炎診治指南》[3]中的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隱匿數(shù)字表法簡單隨機(jī)分為分為治療組(n=41)及對照組(n=39)，兩組一般資料間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡32～72歲者；②均出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部壓痛等癥狀者；③APACHEⅡ評分≥8分；④發(fā)病時間48h以內(nèi)；⑤均已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有糖尿病等其他疾病者；②既往存在相關(guān)藥物過敏史者；③存在心、肝、腎等系統(tǒng)功能障礙者；④孕婦或哺乳期婦女。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法:對照組：根據(jù)病情給予禁食、補(bǔ)液、胃腸減壓及營養(yǎng)支持，維持電解質(zhì)平衡等治療，如有感染需給予抗感染治療。治療組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用20萬U烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H199901341)+靜滴250mL 5%葡萄糖溶液，2次/d，7d為1個療程，共治療7d。

1.3觀察指標(biāo):治療前后，取兩組患者的清晨空腹血共8mL，離心10min，-70℃凍存待檢。①血清炎癥因子：治療前后，各取3mL，采用ELSA法檢測TNF-α及白細(xì)胞介素-6、10、17(IL-6、IL-10、IL-17)水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，以上操作均需嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。②治療前后各取5mL，采用ELSA法檢測內(nèi)毒素(ET)、血清腸脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP)，二胺氧化酶(DAO)及D-乳酸(D-Lac)水平；ET試劑盒購自南京金斯瑞生物科技有限公司，IFABP試劑盒購自上海一基生物試劑有限公司，DAO試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，D-Lac檢測試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。以上操作均需嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。③觀察兩組療效及治療7d后病死率。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn):參考文獻(xiàn)，7d內(nèi)全部臨床癥狀消失，實驗室及CT檢查正常即為治愈；7d內(nèi)臨床癥狀及體征消失，相關(guān)實驗室及CT檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常即為有效；7d內(nèi)病情仍未見好轉(zhuǎn)即為無效?？傆行?[治愈(n)+有效(n)]/總?cè)藬?shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較:治療組總治療有效率為92.68%顯著高于對照組的76.92%(P<0.05),見表2。

表2 兩組療效比較n(%)

2.2兩組治療前后血清炎癥因子水平變化:治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6和IL-17均較治療前有明顯降低，而IL-10則較治療前有明顯升高(P<0.01)；治療后，治療組上述血清炎癥因子水平均較對照組有明顯改善(P<0.01),見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平變化

注：與本組治療前比，①P<0.01；與對照組比，②P<0.01

2.3兩組治療前后腸道粘膜屏障功能指標(biāo)變化:治療后，兩組患者ET、IFABP、DAO及D-Lac水平均較治療前有明顯降低(P<0.01)；治療后，治療組上述指標(biāo)均較對照組有明顯降低(P<0.01),見表4。

表4 兩組治療前后腸道粘膜屏障功能指標(biāo)變化

注：與本組治療前比，①P<0.01；與對照組比，②P<0.01

2.4兩組7d后病死率比較:治療7d后，治療組病死率4.88%，對照組病死率20.51%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=4.467，P=0.035)。

3 討 論

SAP是一種致病因素復(fù)雜的危急重癥，以病情兇險、進(jìn)展迅速，致死率高為其主要特點[4]。研究[5]指出：SAP的發(fā)生多與炎癥反應(yīng)有關(guān)，且該類患者多存在腸功能異常的情況。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞生成的炎癥因子，具有促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，引起免疫損傷等作用，已被證實與SAP的發(fā)生發(fā)展存在密切相關(guān)[6]。IL-6可由T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，可作為早期預(yù)測SAP發(fā)展的指標(biāo)，同時IL-6還可改變G蛋白活性，損傷腦細(xì)胞功能。IL-17 可由Th17細(xì)胞分泌，具有誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放，引起組織細(xì)胞嚴(yán)重受損等作用，與多種病毒感染有關(guān)，且其可與 TNF-α 發(fā)揮協(xié)同作用，加劇組織損傷。IL-10是一種抗炎因子，不僅可抑制促炎介質(zhì)的釋放，還可以抑制細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而起到保護(hù)機(jī)體功能的作用[7]。因此，治療SAP應(yīng)以降低炎癥反應(yīng)，改善胃腸功能為主。烏司他丁是一種水解蛋白酶抑制類藥物，具有保護(hù)血管功能、抗炎等作用。既往研究[8]也曾指出：烏司他丁可明顯抑制SAP患者炎癥因子水平。本研究結(jié)果也表明，兩組治療后TNF-α、IL-6、IL-10和IL-17均較治療前有明顯改善，而治療后治療組各炎癥因子水平均較對照組有明顯改善。提示烏司他丁對SAP具有較為明顯的抗炎作用。原因可能與烏司他丁能夠穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基生成，抑制p38 MAPK信號通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用有關(guān)。

腸道內(nèi)多存在革蘭陰性菌，其在腸道內(nèi)不斷生長并釋放ET，而正常情況下，只有極小部分的ET可在血液中被檢測到，而一旦腸道粘膜受損，血液中的ET水平也會隨之升高。IFABP多分布于腸道細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)出現(xiàn)腸到受損、出血時，其水平也會隨之升高，是反映早期腸缺血的特異性指標(biāo)；DAO存在于腸粘膜絨毛細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)腸粘膜受到損傷時，其在血液中的水平也有明顯升高，已有研究指出DAO可作為提示腸粘膜受損程度的敏感指標(biāo)[9]。已有研究[10]指出，當(dāng)機(jī)體免疫功能降低時，可引起腸道菌群失調(diào)，細(xì)菌大量繁殖產(chǎn)生D-Lac，并進(jìn)入血漿中，提示D-Lac水平升高也與腸道粘膜受損程度有關(guān)。因此，臨床可通過觀察上述指標(biāo)判斷腸粘膜屏障功能變化。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組上述腸道粘膜屏障指標(biāo)均較對照組有明顯降低；在給予烏司他丁治療后，治療組各指標(biāo)改善程度較對照組更為明顯。與國內(nèi)研究[8]結(jié)果基本一致。提示：SAP患者經(jīng)烏司他丁治療后，可以明顯提高腸道粘膜屏障的保護(hù)功能。原因可能與烏司他丁改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫的作用有關(guān)。

本研究也曾顯示，烏司他丁治療組SAP患者的治療有效率92.68%，明顯高于對照組的76.92%，與國內(nèi)研究[10]結(jié)果基本一致。提示烏司他丁治療SAP的療效極佳。本研究結(jié)果還表明，治療組7d死亡率為4.88%明顯低于對照組的20.51%。另有研究指出[11]，烏司他丁治療7d的病死率為8%，小于常規(guī)治療的26%。提示：烏司他丁治療可降低SAP的死亡率。原因可能為與烏司他丁可抑制炎癥因子，提高免疫功能，并恢復(fù)腸道菌群平衡有關(guān)。

綜上所述，SAP患者多存在炎癥反應(yīng)及腸道黏膜受損，對患者采用烏司他丁治療，不僅能獲得較好的抗炎效果，還能夠明顯加快腸道粘膜屏障功能恢復(fù)速度，降低7d病死率，療效理想。但本研究尚存不足，如研究樣本較小，未深入分析烏司他丁治療SAP的具體作用機(jī)制等，以上需行進(jìn)一步的大樣本研究證實。