低分子肝素聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的療效分析

蔡 燕, 宋林峰， 王 璐

(遼寧省丹東市第一醫(yī)院呼吸科, 遼寧 丹東 118000)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一種慢性進(jìn)展性疾病，以肺泡結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性肺泡單位炎癥、間質(zhì)纖維化等為主要病理特征，可進(jìn)展為肺功能不全、心力衰竭，極大危害患者生命健康。多年來(lái)IIP的發(fā)病機(jī)制不明確，治療乏策，按照傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，給予免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療難以取得滿意效果，成為困擾患者與醫(yī)務(wù)人員的棘手問(wèn)題[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化-抗氧化失衡、肺組織損傷部位異常修復(fù)的凝血反應(yīng)在IIP病程中起到重要作用，給IIP的治療帶來(lái)新的曙光[2,3]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有較強(qiáng)的黏痰溶解、抗氧化作用，以往動(dòng)物學(xué)研究顯示，其可抑制IIP肺纖維化[4]。低分子肝素具有抗凝作用，動(dòng)物學(xué)研究證實(shí)，其可抑制實(shí)驗(yàn)性小鼠肝纖維化[5]。但目前關(guān)于AC聯(lián)合低分子肝素治療IIP的效果尚存在爭(zhēng)議。鑒于此本研究選取62例IIP患者，從肺功能變化等角度，全面、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照探討低分子肝素聯(lián)合NAC的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療IIP提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象:選取2016年1月至2019年2月我院收治的62例IIP患者，隨機(jī)數(shù)字表簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為兩組進(jìn)行前瞻性研究，各31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合IIP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前4周無(wú)相關(guān)治療史；③自愿簽署知情同意書；④無(wú)其他系統(tǒng)急慢性感染類疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在相關(guān)藥物過(guò)敏史者；②治療依從性較差者；③肝腎等臟器功能嚴(yán)重異常者；④合并惡性腫瘤者。

1.2方 法

1.2.1對(duì)照組:給予綜合治療。潑尼松(黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23020385)口服，初始劑量0.5mg·kg-1·d-1，1次/d，第2個(gè)月0.4mg·kg-1·d-1，第3個(gè)月0.3mg·kg-1·d-1，第4、5、6個(gè)月逐漸減量至每天0.1mg·kg-1·d-1，維持治療；環(huán)磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022673)口服，初始25mg/次，1次/d，之后每周增加25mg，最大量150mg/d，每治療2周休息2周。

1.2.2觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素聯(lián)合乙酰半胱氨酸。低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190)霧化吸入，25mg/次，1次/d；乙酰半胱氨酸(海南贊邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080326)600mg/次，3次/d，口服。兩組均治療6個(gè)月。

1.2.3療效評(píng)定:根據(jù)治療前后臨床-影像-生理(CRP)評(píng)分[6]變化評(píng)估療效，CRP臨床評(píng)分包括咳嗽、Velcro啰音、呼吸困難程度、紫紺、咳痰、呼吸頻率、胸痛、杵狀指等，最高50分；CRP影像評(píng)分包括常規(guī)后前位胸片肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)范圍和程度、蜂窩肺、肺動(dòng)脈高壓的影像學(xué)表現(xiàn)，最高20分；CRP生理評(píng)分包括肺總量(TLC)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLco/VA% pred)等指標(biāo)，最高30分。治療后較治療前降低>70%、20%～70%、<20%分別為顯效、有效、較差，總有效取顯效、有效之和。

1.3觀察指標(biāo):①比較兩組總有效率。②比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)[最大自主通氣量(MVV)、TLC、用力肺活量(FVC)、DLco/VA% pred]：由我院肺功能室統(tǒng)一測(cè)定。③比較兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)：動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，采集血標(biāo)本，進(jìn)行血?dú)夥治霁@得。④比較兩組治療前后血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、涎液化糖鏈蛋白6(KL-6)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)水平：分別采用上海晶抗生物工程有限公司酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒、FUJIREBIO INC公司化學(xué)發(fā)光試劑盒、北京方程佰金科技有限公司酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)。⑤分析治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評(píng)分的相關(guān)性。⑥比較兩組不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1一般資料:兩組性別、年齡、病程、吸煙、飲酒、杵狀指、Velcro啰音、網(wǎng)格狀影、咳嗽等資料均衡可比(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 比較兩組一般資料n(%)

2.2療效:兩組治療后CRP評(píng)分均較治療前降低，且觀察組治療后CRP評(píng)分降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組總有效率(83.87%)高于對(duì)照組(61.29%)(P<0.05),見(jiàn)表2、3。

表2 兩組CRP評(píng)分比較

表3 兩組療效比較n(%)

2.3肺功能:觀察組治療后MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred增加幅度高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組肺功能比較

表5 兩組肺功能比較

2.4血?dú)庵笜?biāo):觀察組治療后PaO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)圖1。

2.5血清TGF-β1、KL-6、PPARγ:觀察組治療后血清TGF-β1、KL-6降低幅度大于對(duì)照組，PPARγ升高幅度高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 兩組血清TGF-β1 KL-6 PPARγ比較

圖1 兩組PaO2、PaCO2比較

2.6分析治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評(píng)分的相關(guān)性:治療前血清TGF-β1、KL-6與治療前CRP評(píng)分呈正相關(guān)，治療前血清PPARγ與治療前CRP評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)圖2、表7。

圖2 治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評(píng)分的相關(guān)性

表7 相關(guān)性參數(shù)

2.7不良反應(yīng):對(duì)照組1例胃腸道反應(yīng)，觀察組1例胃腸道反應(yīng)，1例面色潮紅。不良反應(yīng)發(fā)生率(3.23%、6.45%)組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

除外肺移植，IIP尚無(wú)特效療法，成為世界范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CRP評(píng)分、PaCO2低于對(duì)照組，總有效率、MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred、PaO2高于對(duì)照組(P<0.05)，提示低分子肝素聯(lián)合AC治療IIP，可改善患者臨床癥狀體征、血?dú)庵笜?biāo)，提高肺功能，療效顯著。

目前普遍認(rèn)同，肺纖維化在IIP病情進(jìn)展中扮演重要角色。IIP在損傷修復(fù)的早期階段表現(xiàn)為損傷部位血管通透性的增加，由外滲的凝血物質(zhì)引起的受損部位凝血反應(yīng)為炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的遷移和血管的新生提供了一個(gè)作用場(chǎng)所[7]。凝血反應(yīng)中血栓前狀態(tài)的持續(xù)存在對(duì)IIP患者的預(yù)后有不利影響，凝血物質(zhì)可能通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β和其他致纖維化因子的表達(dá)，促進(jìn)IIP肺組織的纖維化進(jìn)展[8]。低分子肝素是一種抗凝劑，具有抗凝血、抗血栓等作用。本研究對(duì)低分子肝素給藥方法進(jìn)行改進(jìn)，采用霧化吸入的方式，可使藥物直達(dá)病灶，提高肺部藥物濃度，增強(qiáng)其抗炎、抗肺纖維化的作用，且在治療過(guò)程中無(wú)出血事件的發(fā)生，提高了用藥的安全性。

Paliogiannis P等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示，活性氧可通過(guò)受體調(diào)控的外在通路或線粒體調(diào)控的內(nèi)在通路促使肺泡上皮細(xì)胞凋亡，因此氧化應(yīng)激可加重肺纖維程度。AC有抗氧化和清除自由基的作用，并能提高肺組織中谷胱甘肽含量，保護(hù)含巰基和蛋白免受氧化損傷。Guo J等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AC可改善IIP患者的呼吸困難等癥狀、肺功能、血?dú)庵笜?biāo)。一項(xiàng)Meta分析顯示，AC能夠延緩患者的肺功能下降速度，且安全性較好[9]。均支持本研究結(jié)論。且Oldham JM等[10]納入了293例IIP患者進(jìn)行多變量Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)在校正性別、年齡、免疫抑制劑暴露、抗纖維化暴露等因素后，AC與患者無(wú)移植生存期顯著相關(guān)，提示AC還有助于延長(zhǎng)患者生存期。

TGF-β1是目前已知的最強(qiáng)致纖維化因子，可誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞外基質(zhì)的沉積與肺組織的反復(fù)破壞、修復(fù)，促進(jìn)膠原蛋白的表達(dá)，并在肺組織中大量沉積。安方玉等[11]指出，TGF-β1在肺纖維化大鼠模型中表達(dá)明顯高于正常大鼠，而采取藥物抑制TGF-β1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肺成纖維細(xì)胞增殖與膠原蛋白合成受阻，表明TGF-β1可促進(jìn)肺纖維化。PPARγ是一種核激素受體，可調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝等。Mahmoud AM等[12]采用PPAR-γ激動(dòng)劑，抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中TGF-β1信號(hào)通路下游Smad3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)膠原蛋白的合成明顯減少，提示PPARγ可抑制纖維化進(jìn)程。KL-6系黏蛋白Ⅰ類糖蛋白，主要由增殖、再生的或受損的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌，故可作為肺泡上皮細(xì)胞破壞和再生的判斷指標(biāo)。Bennett D等[13]報(bào)道顯示，IIP患者血清與支氣管肺泡灌洗中KL-6呈高表達(dá)，可影響肺泡復(fù)張，限制肺泡的通氣和換氣功能，加重肺損傷，并是一種肺成纖維細(xì)胞潛在的促增殖和抗凋亡物質(zhì)。但目前關(guān)于低分子肝素聯(lián)合AC對(duì)TGF-β1、KL-6、PPARγ影響的報(bào)道較少，本研究創(chuàng)新性探討發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合AC可降低TGF-β1、KL-6表達(dá)，上調(diào)PPARγ表達(dá)，這可能是兩種藥物抑制肺纖維化、改善患者病情的一個(gè)作用機(jī)制。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前血清TGF-β1、KL-6與治療前CRP評(píng)分呈正相關(guān)，治療前血清PPARγ與治療前CRP評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明治療前檢測(cè)血清TGF-β1、KL-6、PPARγ水平，可評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，為臨床決策提供參考。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合AC治療IIP，可抑制肺纖維化進(jìn)程，改善患者臨床癥狀體征、血?dú)庵笜?biāo)，提高肺功能，療效顯著，其機(jī)制可能與上調(diào)PPARγ、下調(diào)TGF-β1與KL-6有關(guān)。