重復經顱磁刺激對創(chuàng)傷后應激障礙患者認知功能及血清促炎細胞因子的影響

李 旸， 王 雪， 劉倩汝， 張桂青

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院六病區(qū)， 北京 100088 2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院， 新疆 石河子 832008)

創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)有四大核心癥狀，即創(chuàng)傷體驗的反復入侵、持續(xù)回避與創(chuàng)傷事件有關的刺激、警覺性或反應性的顯著增高以及與創(chuàng)傷事件有關的認知及心境方面的負性改變，經過藥物治療，大部分癥狀均能得到緩解，但負性的認知卻常常給患者的學習與生活帶來持久而惡劣的影響。重復經顱磁刺激(rTMS)治療設備包括一把安全的治療椅和一個帶機電頭的計算機支持系統(tǒng)，其產生的交替或脈沖式的磁場波可與大腦皮質相關區(qū)域激發(fā)出的微電流相交互，進而雙向調節(jié)大腦皮層的興奮和抑制。有研究表明[1]，rTMS對PTSD的治療有效，但作用機制尚未完全闡明，白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等促炎細胞因子在機體免疫應答和情感維護等方面扮演重要角色[2]，本研究旨在探討rTMS治療PTSD在炎癥免疫方面可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年2月至2019年7月因經歷交通事故被我院診斷為PTSD的住院患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為低頻治療組(0.5Hz)、高頻治療組(10Hz)和假刺激組，每組32例，受試者和設備操作者均不知分組信息。納入標準：①符合DSM-5中有關PTSD的診斷標準，并經兩名主治以上醫(yī)師確認；②腦MRI檢查未見明顯器質性疾病，意識清晰，對答切題；③既往無嚴重的軀體疾病和重大的應激事件發(fā)生；④年齡20-70歲，性別不限；⑤無藥物濫用史，近半年未服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物；⑥患者及監(jiān)護人簽訂知情同意書。排除標準：①既往有精神分裂癥、抑郁癥等神經精神疾患者；②病情加重，無法繼續(xù)研究者；③患者或其監(jiān)護人要求退出，溝通無效者。

1.2方 法

1.2.1rTMS治療：治療前指導患者學會呼吸放松，取坐位，選右側前額葉背外側皮質區(qū)為治療區(qū)域，低頻治療組給予0.5Hz的rTMS，刺激強度為80%的運動閾值(motor threshold，MT)，刺激時間15s，間歇5s，重復80次；高頻組給予10 Hz的rTMS，刺激強度為80%MT，刺激時間10 s，間歇15 s，重復100次；假刺激組線圈纏繞方式與rTMS組保持一致，模擬治療時的聲音，但不通電流。三組患者治療時間均為25 min/次，每天1次，5次/周，共3周。

1.2.2PTSD癥狀學評估：分別于治療前1d和治療3周后采用PTSD平民量表PCL-C中文版測定三組患者的臨床表現(xiàn)：PCL-C共17個小項，每一項有5個等級，1“一點也不”、2“有一點”、3“中度的”、4“相當程度的”和5“極度的”，總分越高(17～85分)，表示患者的癥狀越嚴重。有研究表明[3]，PCL-C量表內部信度、效度優(yōu)，且有著較好的跨文化適用性。

1.2.3認知功能評估：分別于治療前1d和治療3周后采用MoCA量表評估三組患者的認知功能。有研究表明[4]，相比于簡易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)，MoCA量表內容設置和賦分分布更為合理，對執(zhí)行功能和抽象思維能力的評估更加靈敏。其包括8個小分項，共30分，瞬間記憶不計分，若患者的文化教育程度≤12年，總分上加1，以平衡文化水平的偏倚，其中26分為分界值，一般要求在10min內完成。值得注意的是，評估者應當對量表構架構和指導語十分熟悉，以便節(jié)省時間，正確評估

1.2.4ELISA法測定血清促炎細胞因子的水平：三組患者均在治療前1d和治療3周后早晨8：00，空腹抽取肘中靜脈血5mL，離心(4℃下3500r/min，共10min)后采用競爭ELISA法一次性檢測血清IL-2、IL-6和TNF-α的水平，試劑盒套裝由美國Abcam生物科技有限公司提供。

1.3統(tǒng)計學方法:采用SPSS22.0軟件。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，治療前后組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman相關(rs)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1一般資料比較：三組患者在年齡、性別、病程(2個月以內為短，2～4個月為中，4個月以上為長)、文化程度(小學至初中為低，高中至大專為中，本科及以上為高)、婚姻狀況、交通事故類型和月收入(≤2000為低，2000到4000為中，≥4000為高)等一般資料上具有可比性，經統(tǒng)計學檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組一般資料比較(n=32)

2.2治療前后PTSD癥狀學和認知功能比較：治療前三組PCL-C和MoCA量表得分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，低頻和高頻刺激組PCL-C量表得分低于假刺激組，MoCA量表得分高于假刺激組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而低頻和高頻刺激組上述兩項得分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組治療前后PCL-C和MoCA量表得分比較(n=32)

注：與假刺激組相比，*P<0.05

2.3治療前后血清促炎細胞因子水平比較:治療前三組血清IL-2、IL-6和TNF-α的水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平均低于假刺激組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，低頻和高頻刺激組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3。

表3 三組治療前后血清IL-2 IL-6和TNF-α的水平比較(n=32)

注：與假刺激組相比，*P<0.05

2.4PTSD患者血清促炎細胞因子水平和Moca量表的相關性:將低頻和高頻rTMS治療組患者血清促炎性細胞因子含量與Moca量表總分及因子分進行相關分析發(fā)現(xiàn)，血清IL-2、IL-6和TNF-α水平與Moca量表總分及相關因子分均成中度或強度負相關(每兩個小項的相關關系，用r值和P值來表示，r在上，P在下)，見表4。

表4 rTMS治療組血清促炎細胞因子水平和Moca量表的相關性

2.5不良反應：在整個治療過程中，僅高頻刺激組有兩位患者感到面部潮紅，經休息后繼續(xù)完成了后續(xù)治療，其他未見明顯不適，無中途退出者。

3 討 論

PTSD患者存在認知功能受損，常表現(xiàn)為注意力缺失、記憶力減退和執(zhí)行功能障礙等。rTMS依據刺激頻率不同，可分為1Hz及以下的低頻治療和高于1Hz的高頻治療，一般而言，高頻rTMS使大腦皮層的興奮性增加，低頻反之[5]。但高頻和低頻rTMS治療PTSD的療效差異及對細胞炎癥因子的影響仍不清楚。

本次研究中，經過三周的rTMS治療，與假刺激組相比，高頻和低頻治療組患者PCL-C評分降低，說明兩組PTSD的核心癥狀得到了有效控制；MoCA評分恢復到正常水平，說明兩組患者的認知功能得到了極大改善，高頻和低頻治療組PCL-C及Moca量表得分差異均無統(tǒng)計學意義，表明高頻rTMS和低頻rTMS治療PTSD療效差別不大，為了進一步驗證兩者在炎癥免疫方面的作用機制，采取ELISA法檢測患者外周血清促炎細胞因子IL-2、IL-6和TNF-α的表達，rTMS治療后低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平均低于假刺激組，低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義，且兩組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平與MoCA量表總分及因子分如視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力、抽象、延遲回憶和定向力均呈負相關，可能的原因是交通事故這種異乎尋常的應激事件發(fā)生后，IL-2、IL-6和TNF-α誘導了一種非特異性的免疫應答，激活了下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)應激系統(tǒng)，繼而患者表現(xiàn)出注意力、記憶力、抽象、命名和視空間等方面的偏差，低頻和高頻rTMS均可通過調整中樞神經細胞紊亂的興奮性進而抑制血清促炎細胞因子IL-2、IL-6和TNF-α等的表達[6]，從而改善PTSD患者的認知功能損害，而低頻和高頻rTMS治療組在治療前后各項指標均未表現(xiàn)出明顯差異，可能與觀察時間較短有關[7]。

綜上所述，高頻和低頻rTMS均對治療PTSD認知功能損害有效，不良反應少且兩者臨床療效差異無統(tǒng)計學意義，這一功效可能是通過抑制血清促炎因子分泌實現(xiàn)的，但后續(xù)仍需通過擴大樣本量及控制藥物等混雜因素進一步驗證。