進展期中低位直腸癌的個體化側(cè)方淋巴結(jié)清掃策略研究進展

杜瑞 湯東 王道榮

在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大最常見的惡性腫瘤，也是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。中低位直腸癌局部復發(fā)是導致預后不良的重要因素，雖然nCRT和TME的應(yīng)用已將局部復發(fā)率降低至5%～10%，但局部復發(fā)仍占總轉(zhuǎn)移和復發(fā)的30%左右，嚴重制約了進展期直腸癌的治療效果[2]。關(guān)于盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療策略，西方國家和東方國家對于LLND還是nCRT是最佳治療方案仍存在爭議。西方直腸癌治療建立了基本的標準模式：早期直腸癌患者僅常規(guī)接受TME治療；對于進展期患者，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南都推薦術(shù)前nCRT聯(lián)合TME的治療模式[3]。2003年，世界上第一個關(guān)于直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)的隨機對照臨床研究JCO0212指出：單獨TME手術(shù)相對于TME＋LLND手術(shù)的非劣效性并未得到證實，但TME＋LLND手術(shù)較單獨TME手術(shù)確實降低了局部復發(fā)[4]。隨后Sugihara等[5]人報道，pT3/T4低位直腸癌患者行LLND治療，局部復發(fā)風險降低了50.3%，5年生存率提高了8.0%。日本結(jié)直腸癌學會（JSCCR）指南規(guī)定，腹膜返折以上的直腸癌患者可通過手術(shù)切除和輔助化療進行治療，但對于術(shù)前影像學評估淋巴結(jié)陽性的低于腹膜返折的中低位直腸癌患者，側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)是常規(guī)治療的一部分[6]。鑒于此，本文在相關(guān)文獻報道的基礎(chǔ)上，回顧了腹膜返折以下的中低位直腸癌選擇性側(cè)方淋巴結(jié)清掃的相關(guān)現(xiàn)狀和進展。

一、直腸癌LLND的解剖學基礎(chǔ)

直腸周圍可以在解剖學上分成三個間隙（見圖1）：內(nèi)間隙由“后方的骨盆臟層筋膜和前方的Denonvilliers筋膜”包繞；中間隙由后側(cè)的骨盆壁層筋膜和髂內(nèi)動脈及其前方和兩側(cè)的分支所包圍；外間隙位于髂內(nèi)動脈及其分支外[7]。而直腸周圍筋膜則可分為三個區(qū)：直腸固有筋膜覆蓋區(qū)域、外側(cè)韌帶區(qū)域、髂內(nèi)血管和骨盆側(cè)壁，LLND就是指后兩個區(qū)域的淋巴結(jié)全方位清掃[8]。

圖1 直腸周圍的三個間隙[7]

側(cè)方淋巴結(jié)清掃中的區(qū)域淋巴結(jié)主要分為三部分：（1）腹主動脈分叉、髂總、髂外動脈周圍淋巴結(jié)（No.280、273、293）；（2）髂內(nèi)動脈周圍淋巴結(jié)（No.263：膀胱上動脈分叉部的中樞側(cè)為No.263p，末梢側(cè)為No.263d）；（3）閉孔內(nèi)淋巴結(jié)（No.283）。Akiyoshi等[9]認為髂內(nèi)及閉孔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且既往多數(shù)大宗回顧性研究證實了這一結(jié)果[10]。同時近期韓國延世大學Choi等[11]進行的一項關(guān)于直腸癌盆腔側(cè)方淋巴結(jié)（lateral pelvic lymph node，LPLN）復發(fā)部位的研究顯示：6例中低位直腸癌患者共發(fā)生16處LPLN區(qū)域轉(zhuǎn)移，其中包括閉孔淋巴結(jié)（n=8），髂外淋巴結(jié)（n=2）和髂內(nèi)淋巴結(jié)（n=6），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均位于髂內(nèi)動脈和閉孔動脈附近，甚至包括一些早期腫瘤。而在8個轉(zhuǎn)移的閉孔淋巴結(jié)中，有6個位于閉孔動脈前方和股骨頭上緣水平的髂外動脈后方，這說明中低位直腸癌患者最常見的復發(fā)部位是遠端髂內(nèi)血管分支和閉孔動脈周圍（即No.263p、No.263d和No.283，見圖2）。

二、LLND聯(lián)合新輔助治療的意義

在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療上，東西方觀念具有明顯的差異，絕大多數(shù)歐美學者提倡TME手術(shù)聯(lián)合新輔助放化療（nCRT）治療直腸癌。然而，對于可切除中低位直腸癌，日本學者常規(guī)考慮行TME加LLND手術(shù)。

圖2 直腸周圍的區(qū)域淋巴結(jié)[12]

Kim等[13]研究366例術(shù)前CRT聯(lián)合TME手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)29例（7.9%）：其中盆腔中央復發(fā)6例（20.7%），盆腔外側(cè)復發(fā)24例（82.7%），有1例同時復發(fā)。該研究顯示患者的腫瘤復發(fā)形式多為盆腔局部復發(fā)，而側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其主要影響因素。Kusters等[14]分析了127例接受nCRT的低位進展期直腸癌患者，5年局部復發(fā)率為18.7%，14例發(fā)生局部復發(fā)（側(cè)方復發(fā)9例，骶前復發(fā)4例，會陰部復發(fā)1例）。該研究提示nCRT并不能有效地控制側(cè)方淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。而Kim等[15]對比了309例行nCRT和176例行LLND的患者資料后發(fā)現(xiàn)，nCRT組5年總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為78.3%和67.3%，LLND組分別為73.9%和68.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但是LLND組的局部復發(fā)率為術(shù)后CRT組的2.2倍（16.7%vs.7.5%，P=0.044）。表明行單純的LLND或nCRT均有其局限性。另一項研究對日本和荷蘭在低位直腸癌治療中的局部復發(fā)模式進行對比[16]：日本組324例患者均接受TME+LLND預防性手術(shù)（未行任何新輔助治療）；荷蘭組376例患者接受單純TME手術(shù)，379例接受術(shù)前放療聯(lián)合TME手術(shù)。該研究發(fā)現(xiàn)：預防性LLND不能有效防止側(cè)方局部復發(fā)，但LLND患者的骶前局部復發(fā)率遠低于TME患者；與單純TME（2.7%，5年率）相比，術(shù)前放療可顯著減少側(cè)方局部復發(fā)（0.8%，5年率），但它卻不能阻止骶前局部復發(fā)。這或許提示我們選擇性LLND和術(shù)前nCRT相互結(jié)合，也許可以更好地防止局部復發(fā)。近年來另一項關(guān)于接受新輔助治療的低位直腸癌患者的研究[17]發(fā)現(xiàn)未行LLND患者術(shù)后5年局部復發(fā)率為8.4%，而聯(lián)合LLND的患者未見局部復發(fā)。結(jié)合本中心直腸癌多學科診療（multiple disciplinary team，MDT）經(jīng)驗：對于符合臨床診斷標準的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，常規(guī)采用nCRT聯(lián)合LLND的治療方案，患者術(shù)后局部復發(fā)率較單純手術(shù)更低，因此考慮聯(lián)合術(shù)前nCRT可能是針對進展期中低位直腸癌的更科學的治療策略。

三、MRI在直腸癌LLND術(shù)前評估中的價值

目前，直腸癌患者的術(shù)前影像學評估包括CT、MRI及超聲灌腸造影等。ESMO、NCCN及中國臨床腫瘤學會（CSCO）的指南中都推薦使用MRI，并且文獻報道MRI有較高的軟組織分辨率，可以較好辨別盆腔腫瘤組織、轉(zhuǎn)移癌灶[18]。

側(cè)方淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律：Homma等[19]回顧性分析154例T1～4期低位直腸癌根治手術(shù)患者的臨床資料，COX比例風險模型顯示：腫瘤浸潤深度和3個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是復發(fā)的危險因素（P=0.002，0.02）。Nagayoshi等[20]回顧性分析90例低位直腸癌患者，單因素分析表明，腫瘤浸潤深度＞50%和直腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（mesorectal lymph node metastasis，MLM）都與側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lateral pelvic lymph node metastasis，LPLM）有關(guān)；而多因素分析表明，MLM是LPLM唯一的獨立危險因素。這提示術(shù)前應(yīng)用MRI評估腫瘤浸潤深度和系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對于判斷是否存在LPLM具有較強的指導價值。

側(cè)方淋巴結(jié)的短徑：Hasegawa等[21]發(fā)現(xiàn)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)尺寸、環(huán)周切緣等因素有關(guān)；Oh等[22]的一項研究則表明，側(cè)方淋巴結(jié)的大小是轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。由于影像學中的淋巴結(jié)尺寸大小判斷較為客觀，因此大多數(shù)研究將其作為重要參數(shù)。例如，Saito等[23]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，進展期中低位直腸癌患者伴有側(cè)方淋巴結(jié)腫大（＜10 mm）的側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移率為7%，而行LLND能降低局部復發(fā)率。然而，對于側(cè)方淋巴結(jié)短徑的理想界值（5～10 mm），目前沒有一個統(tǒng)一的標準。Oh等[22]分析了66例接受nCRT的中低位直腸癌患者，淋巴結(jié)縮小到＜5 mm的有30例不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而治療后短徑≥5 mm的36例中就有22例（66.1%）淋巴結(jié)均為陽性。日本Yamaoka等[24]分析了150例原發(fā)性低位直腸腺癌接受側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，分為術(shù)前化療（CRT）組和非術(shù)前化療組，結(jié)果顯示：非CRT組（n=131）的ROC曲線判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳短徑臨界值為6.0 mm，敏感性為78.5%，特異性為82.9%；而CRT組（n=19）的最佳短徑臨界值為5.0 mm，敏感性為71.4%，特異性為85.3%?？v觀國內(nèi)外絕大多數(shù)研究不支持對短徑＜5 mm的淋巴結(jié)進行LLND，其陽性率非常低[25-27]。

以上或許提示我們對接受nCRT的進展期中低位直腸癌患者，可通過術(shù)前MRI評估原發(fā)腫瘤及陽性淋巴結(jié)反應(yīng)情況來決定是否進行LLND，尤其是髂內(nèi)及閉孔周圍淋巴結(jié)腫大情況，推薦報告淋巴結(jié)的短軸直徑，可將初診時側(cè)方淋巴結(jié)短徑5～10 mm作為臨床疑診側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的閾值，而將≥10 mm作為臨床診斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的閾值。

四、腹腔鏡及機器人手術(shù)在行LLND中的價值

1.腹腔鏡手術(shù)

LLND主要在小而深的盆腔中進行操作，相較于開放手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)的微創(chuàng)、放大效果以及深入盆腔的視野，被認為更適合實施LLND[6]。Yamaguchi等[28]的研究顯示，相較開放手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)失血量（193 mLvs.722 mL）和輸血次數(shù)（7.3%vs.25.5%）均明顯減少，并且腹腔鏡手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（35.8%vs.43.6%，P=0.10）及3年無復發(fā)生存率（80.3%vs.72.6%，P=0.07）差異無統(tǒng)計學意義。Roscio等[29]通過前瞻性多中心研究評估了腹腔鏡手術(shù)治療80歲以上老年結(jié)直腸癌患者的療效，他們在腹腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)之間顯示出類似的短期療效和腫瘤學結(jié)果，并且得出結(jié)論：年齡不是腹腔鏡手術(shù)的危險因素或限制因素。另一項日本的大型多中心研究表明，即使是有腹部手術(shù)史的老年患者，腹腔鏡組也比開放組有更好的短期療效和較低的并發(fā)癥發(fā)生率[30]。這或許提示我們腹腔鏡適合實施LLND，甚至對于有過腹部手術(shù)史的老年患者，選擇性地使用腹腔鏡可以有更好的效果。

同時國內(nèi)所劍等[31]認為2D腹腔鏡可以滿足在空間相對較窄而位置較深的區(qū)域操作，而3D腹腔鏡由于能夠提供立體化的視覺，從而使術(shù)者和助手在側(cè)方淋巴結(jié)清掃中動作更加精準，推薦使用3D腹腔鏡進行LLND。結(jié)合筆者中心手術(shù)經(jīng)驗，由于手術(shù)醫(yī)生的操作習慣及視覺適應(yīng)的差異，3D較2D腹腔鏡對于開展LLND的非劣效性并未得到術(shù)者一致認可，2D腹腔鏡確實較開腹更適合開展LLND。結(jié)合最新薈萃分析[32]，推薦使用腹腔鏡開展LLND。

2.達芬奇機器人手術(shù)

近年來，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)在直腸癌根治手術(shù)中的應(yīng)用提高了淋巴結(jié)清掃率，降低了并發(fā)癥的發(fā)生率[33-34]。Yamaguchi等[35]將156位接受TME聯(lián)合LLND的原發(fā)性直腸癌患者，分為機器人輔助手術(shù)組（n=78）和開放手術(shù)組（n=78），結(jié)果顯示：54個月的中位隨訪期間，與開放手術(shù)相比，機器人輔助手術(shù)組的5年OS差異無統(tǒng)計學意義（95.4vs.87.8%，P=0.106），而5年局部無復發(fā)存活率顯著增高（98.6%vs.90.9%，P=0.029），切緣陽性率明顯較低（0.059）。Kim等[36]比較了50例接受機器人輔助TME聯(lián)合LLND和35例接受腹腔鏡手術(shù)的患者，結(jié)果顯示：與腹腔鏡手術(shù)組相比，在26.3個月中位隨訪期間，機器人輔助手術(shù)組在手術(shù)時間（41.0±15.8 minvs.35.3±13.4 min，P=0.146）、淋巴結(jié)陽性率（28.0%vs.41.2%，P=0.243）、總復發(fā)率（30.0%vs.31.2%，P=0.850）及局部復發(fā)率（6.0%vs.11.4%，P=0.653）等方面差異均無統(tǒng)計學意義；但機器人輔助手術(shù)組在術(shù)中出血（34.6±21.9mlvs.50.6±23.8 mL；P=0.002）、清掃淋巴結(jié)平均數(shù)目（6.6個vs.6.4個）和術(shù)后排尿功能障礙等方面更具優(yōu)勢。總體來說，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)對于直腸癌LLND安全可操作，值得我們進一步探索及開展。

五、保留自主神經(jīng)的LLND

LLND術(shù)中牽拉和分離直腸韌帶容易損傷盆腔神經(jīng)叢，導致排尿困難，甚至可能使某些男性勃起產(chǎn)生障礙。日本學者Matsumoto等[37]開發(fā)了一種基于膀胱下腹筋膜（vesicohypogastric fascia，VF）和輸尿管腹下神經(jīng)筋膜（ureterohypogastric nerve fascia，UNF）的腹腔鏡自主神經(jīng)保留技術(shù)。在LLND術(shù)中，我們可以識別出三個分區(qū)（見圖3）（①下腹神經(jīng)至盆腔叢；②髂內(nèi)血管主干及膀胱、前列腺和神經(jīng)血管束的幾個分支；③內(nèi)閉孔?。瑑?nèi)側(cè)分區(qū)是自主神經(jīng)系統(tǒng)，下腹神經(jīng)與盆腔叢相連（分區(qū)1），中間分區(qū)包含髂內(nèi)血管和幾個到膀胱、前列腺、神經(jīng)血管束的分支（分區(qū)2），側(cè)方分區(qū)是骨盆側(cè)壁，包括內(nèi)部閉孔?。ǚ謪^(qū)3），這三個分區(qū)必須小心暴露和保存，同時切除它們之間的淋巴結(jié)[38]。日本一項多中心臨床研究表明，LLND并未顯著增加包括尿潴留（5%vs.3%）、傷口感染（3%vs.2%）等在內(nèi)的Ⅲ～Ⅳ級術(shù)后并發(fā)癥（P=0.07），同時與對照組相比性功能主觀評分亦未見明顯差別[23，39]。

圖3 側(cè)方淋巴結(jié)清掃中的三個分區(qū)[38]。3A：骨盆外側(cè)解剖結(jié)構(gòu)；3B：側(cè)方淋巴結(jié)清掃的三個分區(qū)（1：下腹神經(jīng)至盆腔叢；2：髂內(nèi)血管主干及膀胱、前列腺和神經(jīng)血管束的幾個分支；3：內(nèi)閉孔?。?/p>

六、結(jié)語

由于與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率較高和腫瘤學效果未知，目前側(cè)方淋巴結(jié)清掃仍是東、西方學者爭議的熱點。然而，對于術(shù)前影像學顯示淋巴結(jié)陽性的低于腹膜返折的直腸癌，一些學者提出了選擇性、個體化的側(cè)方淋巴清掃策略：通過精準的解剖學結(jié)構(gòu)、術(shù)前nCRT后的原發(fā)腫瘤及陽性淋巴結(jié)的反應(yīng)情況以及精確的術(shù)前影像學評估（如評估腫瘤浸潤的深度、直腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及側(cè)方淋巴結(jié)短徑是否≥5 mm等），來決定是否行腹腔鏡或機器人手術(shù)和保留盆腔自主神經(jīng)術(shù)等個體化LLDN治療方案。選擇性、個體化的LLND是中低位直腸癌進一步治療的趨勢和方向，值得進一步探討。