末端回腸造口早期還納的可行性及安全性的Meta分析

楊偉 陳潔靜 倪慶

末端回腸造瘺可預(yù)防直腸癌術(shù)后吻合口漏，并可降低吻合口漏后的嚴(yán)重程度[1]。通常造瘺狀態(tài)可能維持3～6個月，近一半的患者會發(fā)生造口相關(guān)并發(fā)癥，甚至有些患者因為各種因素?zé)o法還納，影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[2]。關(guān)于造口還納時間目前仍未統(tǒng)一，一般建議3個月以后[3]，而早期還納相對于晚期還納或標(biāo)準(zhǔn)時間還納，已有多項隨機(jī)對照試驗表明早期還納造口的安全性[4]，且早期還納造口可成為快速康復(fù)外科的重要一環(huán)[5]。最近又有數(shù)個隨機(jī)對照試驗結(jié)果發(fā)表，因此本研究擬對2000年1月至2019年11月發(fā)表的比較早期還納和晚期還納的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為早期還納造瘺口的安全性和有效性提供依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①設(shè)計類型為隨機(jī)對照試驗或病例對照研究；②早期造口還納時間為造瘺術(shù)后2周之內(nèi)，晚期還納定義為至少2月以后；③從2000年1月至2019年11月發(fā)表的所有關(guān)于早期還納對比晚期還納的臨床研究，包含臨床病理特征資料以及術(shù)后近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②不含對照組的文獻(xiàn)；③研究結(jié)果不包含安全性和有效性評價；④早期還納時間與定義時間差異明顯；⑤已發(fā)表的綜述或Meta分析。

二、文獻(xiàn)檢索

以“末端回腸造口”“早期還納”“ileostomy”“early clsure”“stoma”“reversal”為檢索詞檢索萬方、中國知網(wǎng)、Cochrane Library、PubMed、SpringerLink、EBSCO、MEDLINE等數(shù)據(jù)庫，時間從2000年1月至2019年11月，包括病例對照研究或隨機(jī)對照試驗等，檢索流程見圖1。

三、文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價

所有的臨床數(shù)據(jù)均由兩位評價者獨立提取，若有分歧再由第三位加入討論，一般資料包括作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、設(shè)計類型、病例數(shù)、年齡、性別、術(shù)前合并癥、腫瘤位置、術(shù)前輔助放化療、腫瘤分期以及還納手術(shù)時間，主要觀察結(jié)局指標(biāo)包括手術(shù)時間、術(shù)后并發(fā)癥、吻合口漏、腸梗阻、切口感染、造口相關(guān)并發(fā)癥。納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評估手冊及NOS量表進(jìn)行評估。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

圖1 檢索流程圖

所有數(shù)據(jù)采用RevMan5.3進(jìn)行分析，異質(zhì)性采用I2評估，若I2＜50則異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型，若I2＞50%則異質(zhì)性較大，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，計數(shù)資料采用OR統(tǒng)計分析，平均差和95%可信區(qū)間評價連續(xù)型變量，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得文獻(xiàn)174篇，通過閱讀標(biāo)題等排除明顯不符的文獻(xiàn)102篇，初步納入文獻(xiàn)72篇，通過閱讀摘要，排除不相關(guān)及非臨床研究的文獻(xiàn)共51篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入符合條件的文獻(xiàn)9篇[5-13]。通過Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評估納入的RCT研究均存在偏倚風(fēng)險，通過NOS量表評價納入的兩篇病例對照研究，評分均為7分，屬于高質(zhì)量的病例對照研究，見圖2及表1。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的文獻(xiàn)均為外文文獻(xiàn)，包括7篇前瞻性對照試驗以及2篇病例對照研究，包括研究組355例，對照組419例，各研究中早期還納組和晚期還納組的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤分期、術(shù)前放化療等基本特征見表2。

三、Meta分析結(jié)果

1.手術(shù)時間

8篇文獻(xiàn)報道了還納手術(shù)的時間，Meta分析顯示早期還納組手術(shù)時間明顯少于晚期還納組（MD=-12.14；95%CI：-18.95～-5.33；P=0.0005），但異質(zhì)性較大，I2=80%，見圖3，通過revman軟件逐一剔除納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析后，I2值仍均＞50%。

2.術(shù)后并發(fā)癥

9篇文獻(xiàn)均報道了總體術(shù)后并發(fā)癥，早期還納組并發(fā)癥發(fā)生率為20.3%（72/355），晚期還納組并發(fā)癥發(fā)生率為21.7%（91/419），Meta分析提示研究組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.09，95%CI：0.74～1.58；P=0.67），見圖 4。

3.吻合口漏

7篇文獻(xiàn)報道了吻合口漏，早期還納組吻合口漏發(fā)生率為1.7%（5/301），晚期還納組吻合口漏發(fā)生率為2.2%（8/365），Meta分析提示研究組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.61，95%CI：0.20～1.85；P=0.39），見圖 5。

4.造口相關(guān)并發(fā)癥

8篇文獻(xiàn)報道了造口相關(guān)并發(fā)癥，早期還納組造口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為7.1%（22/312），晚期還納組造口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為24.4%（93/381），早期還納組明顯低于晚期還納組，Meta分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.18，95%CI：0.12～0.28；P＜0.00001），見圖6。

5.腸梗阻及切口感染

有9篇文獻(xiàn)分別報道了兩組腸梗阻發(fā)生率及切口感染發(fā)生率，早期還納組腸梗阻發(fā)生率為3.4%（12/355），切口感染發(fā)生率為14.1%（50/355），晚期還納組腸梗阻發(fā)生率為10.3%（43/419），切口感染發(fā)生率為6.2%（26/419），Meta分析腸梗阻（OR：0.34，95%CI：0.19～0.60；P=0.0002）和切口感染（OR：2.78，95%CI：1.70～4.55；P＜0.0001）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7、圖8。

四、發(fā)表偏倚分析

將納入研究的各文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各效應(yīng)指標(biāo)漏斗圖均基本對稱，說明穩(wěn)定性良好，以切口感染納入文獻(xiàn)漏斗圖為例，9篇文獻(xiàn)基本分布于95%可信區(qū)間內(nèi)，提示無明顯的發(fā)表偏倚，見圖9。

討 論

已有研究表明直腸癌術(shù)后末端回腸造口并不能降低吻合口漏的發(fā)生率，但可減輕腹腔感染的程度[14]。判斷哪些患者需要施行造瘺仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)醫(yī)師為了降低術(shù)后并發(fā)癥，預(yù)防性造瘺的比例逐漸升高，導(dǎo)致一些無吻合口漏的患者產(chǎn)生了不必要的造口相關(guān)并發(fā)癥。有報道約90%的結(jié)直腸癌患者未直接從造瘺獲益[15]。由于造瘺會導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和造口相關(guān)并發(fā)癥，同時影響術(shù)后放化療，且多種因素導(dǎo)致部分患者無法還納[16]，而術(shù)后8周即應(yīng)啟動化療，否則將影響患者的預(yù)后[17]。因此對于部分患者在保證安全且不影響化療的前提下早期還納造口具有迫切需求。已有早期研究表明早期還納（術(shù)后2周內(nèi)）造瘺的安全性[18]，雖然造口還納手術(shù)有約17%的并發(fā)癥從而影響術(shù)后化療[3]，術(shù)后吻合口漏發(fā)生的平均時間是12.7天，以及還納造口時對吻合口愈合評估的誤差，這些均是早期還納造口的顧慮，但隨著影像學(xué)檢查手段的進(jìn)步，尤其是CT在評估吻合口愈合具有明顯優(yōu)勢[19]。術(shù)后2周左右，在確保還納時吻合口愈合良好，選擇合適的患者進(jìn)行早期還納吻合口的臨床研究是完全可行的。

表1 NOS量表評價非隨機(jī)對照研究

表2 納入Meta分析研究的特征

造口的還納時間目前仍有較多爭論，一般建議可于8～12周進(jìn)行[20]，而大多數(shù)單位在術(shù)后6個月左右進(jìn)行。目前已有多項RCT研究比較早期還納與晚期還納的有效性和安全性，但早期還納和晚期還納的時間仍不統(tǒng)一。本研究將早期還納時間限定于2周以內(nèi)，納入文獻(xiàn)的中位時間均為2周左右，僅包含一篇中位時間約4周的文獻(xiàn)[10]，而納入文獻(xiàn)的晚期還納時間均為2個月以后。本Meta分析表明早期還納造口的手術(shù)用時明顯少于晚期還納組，原因可能與早期還納時造口周圍腸管及腹腔內(nèi)粘連較輕有關(guān)；結(jié)果異質(zhì)性大可能與手術(shù)時間本身存在臨床異質(zhì)性，手術(shù)時間與術(shù)者經(jīng)驗、習(xí)慣以及患者情況均密切相關(guān)。各研究中的早期還納組手術(shù)時間雖均短于晚期還納組，但由于各研究組間的差異明顯，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性較大，如手術(shù)時間最短為Lasithiotakis等[8]早期還納手術(shù)時間20分鐘，而時間最長者為Robertson等[13]研究中晚期還納組手術(shù)時間113分鐘，導(dǎo)致最終的Meta分析的異質(zhì)性較大。

圖3 早期還納組和晚期還納組手術(shù)時間的Meta分析森林圖 圖4 早期還納組和晚期還納組術(shù)后并發(fā)癥的Meta分析森林圖 圖5 早期還納組和晚期還納組吻合口漏的Meta分析森林圖

Meta分析發(fā)現(xiàn)兩組的術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率相似，包括吻合口漏的發(fā)生率無明顯差異。Yin等[21]建議還納時間應(yīng)為129天，早期還納造口（≤109天）增加術(shù)后并發(fā)癥，但具體原因并未闡釋且未設(shè)置晚期還納對照組，因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究并未納入。為了減少發(fā)表偏倚及納入更多RCT研究，本研究納入最新一篇還納時間為30天對比92天還納的RCT，Bausys等[10]認(rèn)為術(shù)后一個月可以處理一些術(shù)后并發(fā)癥，因此將時間延長至一個月，但研究后發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥較晚期還納組高，最終中止了研究，這可能與歐美國家直腸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)40%有關(guān)[22]，同時術(shù)后30天時腹腔內(nèi)已經(jīng)形成致密粘連，同時腸管及腹腔內(nèi)仍然存在炎癥，此時手術(shù)難度更大，術(shù)后并發(fā)癥率相對更高，而術(shù)后2周還納的術(shù)后并發(fā)癥相似，因此早期還納的時間建議為2周左右。

直腸癌術(shù)后吻合口漏是直腸癌術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，本研究納入的研究還納前均排除吻合口漏，而術(shù)后2周仍存在吻合口漏假陰性的可能，但CT在評估吻合口漏有較高的準(zhǔn)確性，最終Meta分析結(jié)果表明兩組的吻合口漏發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計表明造瘺患者中造口并發(fā)癥可能高達(dá)30%[23]，而 Zhen[24]和 Zhou等[25]研究均發(fā)現(xiàn)早期還納和晚期還納在術(shù)后并發(fā)癥和造口并發(fā)癥相似，可能與兩組研究均將早期還納設(shè)定為術(shù)后3個月以上有關(guān)，而造口并發(fā)癥可在術(shù)后3個月內(nèi)出現(xiàn)，因此不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而最終Meta分析提示早期還納組造口并發(fā)癥為7.1%，明顯低于晚期還納組24.4%。造口并發(fā)癥包括造口脫垂、造口旁疝、皮膚刺激等，這些并發(fā)癥可影響患者的生活質(zhì)量，增加再次入院率、延期化療等[2]，而早期還納造口可減少造口的護(hù)理，減少造口相關(guān)并發(fā)癥，降低護(hù)理造口的費用。早期還納造口可明顯降低術(shù)后腸梗阻的發(fā)生率，這可能與早期還納手術(shù)時腹腔內(nèi)粘連較輕、手術(shù)時間短、對腹腔內(nèi)刺激和干擾相對較小有關(guān)，Williams等[26]認(rèn)為造口遠(yuǎn)端腸管平滑肌功能降低是還納術(shù)后動力性腸梗阻的原因。然而，早期還納組切口感染發(fā)生率明顯升高，這可能與造口周圍水腫滲出較多，以及機(jī)體免疫力未完全恢復(fù)有關(guān)，其次縫合方法與切口感染也密切相關(guān)，荷包縫合可降低切口感染的幾率[27]，因此改進(jìn)縫合方法可能降低切口感染的發(fā)生率。

圖6 早期還納組和晚期還納組造口相關(guān)并發(fā)癥的Meta分析森林圖 圖7 早期還納組和晚期還納組腸梗阻的Meta分析森林圖 圖8 早期還納組和晚期還納組切口感染的Meta分析森林圖

圖9 早期還納和晚期還納組切口感染的Meta分析漏斗圖

本研究也存在一定局限性，首先，有的研究納入的病例數(shù)較少；其次，對早期還納的時機(jī)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致有的研究結(jié)果不能納入，最終對結(jié)果造成一定影響；最后，原發(fā)病、手術(shù)方式以及術(shù)前放化療均會造成臨床異質(zhì)性。本研究較全面地納入了對比早期還納和晚期還納的文獻(xiàn)，表明了對于部分患者，早期還納末端回腸造口是安全可行的，但是仍需要大樣本和多中心RCT研究進(jìn)一步驗證。