中國(guó)結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)（2020版）

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移會(huì)引起疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在控制結(jié)直腸癌原發(fā)灶的同時(shí)，積極預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移不容忽視。但是，關(guān)于結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移可供參考的證據(jù)非常有限，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)組織多學(xué)科專家發(fā)布本共識(shí)，旨在為處理結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移提供更為詳細(xì)的多學(xué)科診療策略。

一、方法學(xué)

1.專家小組的構(gòu)成：專家組成員以中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)為主，覆蓋全國(guó)13個(gè)省、市、自治區(qū)，專業(yè)方向包括結(jié)直腸外科、骨科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科、放射影像科、病理科、心理科等。

2.聲明：組織專家撰寫(xiě)初稿，隨后召開(kāi)共識(shí)研討會(huì)，討論初稿存在的問(wèn)題和相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，再針對(duì)診療過(guò)程設(shè)定相關(guān)問(wèn)題，在線征詢專家組所有專家代表的意見(jiàn)，匯總后進(jìn)行逐一修訂匯編成稿。

3.共識(shí)一致性級(jí)別：（1）投票100%一致：所有專家完全達(dá)成共識(shí)，一致推薦；（2）投票75%～99%一致：絕大多數(shù)專家達(dá)成共識(shí)，推薦；（3）投票50%～74%一致：多數(shù)專家達(dá)成共識(shí)，少數(shù)專家存在分歧但推薦；（4）投票＜50%一致：不推薦。

二、臨床特點(diǎn)

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為10%～15%，且預(yù)后較差，5年生存率甚至低于5%[1-3]。有研究表明，直腸癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、異時(shí)性肺轉(zhuǎn)移是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因素，同時(shí)，初始性骨轉(zhuǎn)移和結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移是影響患者生存的危險(xiǎn)因素[3-4]。結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的表現(xiàn)是侵犯部位疼痛，伴或不伴有神經(jīng)壓迫癥狀。從原發(fā)腫瘤的部位來(lái)看，直腸癌較結(jié)腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，轉(zhuǎn)移部位最常見(jiàn)于椎骨，其次是骨盆[5-7]；左半結(jié)腸癌主要向椎骨轉(zhuǎn)移，而右半結(jié)腸癌往往向四肢長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移[8]。結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移常合并其他臟器轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的是合并肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移[4，9]。骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為以下3種類型，溶骨性、成骨性和混合性。大部分結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為溶骨性破壞[10]。

三、診斷方法

病理學(xué)診斷是結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)，在病理診斷不明確的情況下，骨轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠放射性核素顯像（emission computed tomography，ECT）、X線、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography-computer tomography，PET-CT）等影像學(xué)檢查。

在臨床工作中，ECT常作為診斷骨轉(zhuǎn)移的主要手段。它能夠早期發(fā)現(xiàn)骨骼中成骨、溶骨或混合性骨轉(zhuǎn)移灶，特別是對(duì)成骨性轉(zhuǎn)移有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有靈敏度高、不易漏診的優(yōu)點(diǎn)。但是，全身各部位骨組織在發(fā)生成骨過(guò)程或血流增加時(shí)，均會(huì)伴有雙磷酸鹽沉積，不僅見(jiàn)于骨的惡性腫瘤，還見(jiàn)于骨轉(zhuǎn)移瘤之外的其他骨病變，因此，ECT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異度較低。專家組推薦，對(duì)于高度懷疑骨轉(zhuǎn)移或CT等影像學(xué)檢查提示骨轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行ECT檢查進(jìn)一步明確診斷。

X線是骨科常規(guī)檢查方法，可鑒別溶骨性和成骨性破壞，但對(duì)早期骨轉(zhuǎn)移瘤的檢測(cè)靈敏度低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶。只有在骨小梁破壞＞50%時(shí)，才有可能在X線平片上見(jiàn)到明確的骨破壞征象[10]，且容易被老年性的骨質(zhì)疏松所掩蓋。另外，X線平片對(duì)鎖骨、肩胛骨、脊柱和顱底等解剖較復(fù)雜、組織重疊較多的部位顯示頗為困難，因此，X線并不作為骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。鑒于其操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉，專家組推薦，對(duì)有臨床癥狀的部位或其他影像學(xué)檢查所發(fā)現(xiàn)的異常，可使用X線平片進(jìn)行補(bǔ)充評(píng)估[11]。

CT作為原發(fā)灶診斷、復(fù)查隨訪的常見(jiàn)檢查方式，具有無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)于初診時(shí)高度懷疑骨轉(zhuǎn)移的患者，CT可作為首選檢查。同時(shí)，CT對(duì)骨質(zhì)破壞的情況更加敏感，可以較好地反映骨質(zhì)破壞情況、周圍軟組織腫塊侵犯程度、診斷病理性骨折和脊髓壓迫綜合征等并發(fā)癥。但仍需要在骨皮質(zhì)破壞達(dá)到一定程度時(shí)才能觀察到，因此，需要結(jié)合ECT等檢查進(jìn)一步明確診斷。此外，由于CT顯示解剖結(jié)構(gòu)清晰，可引導(dǎo)穿刺活檢。

MRI能在骨轉(zhuǎn)移早期侵犯骨髓而尚未累及骨皮質(zhì)時(shí)即觀察到異常，因此能發(fā)現(xiàn)CT和骨掃描不能發(fā)現(xiàn)的骨髓轉(zhuǎn)移病灶[10]，更好地顯示病變部位、范圍及周圍軟組織侵犯程度。MRI在判斷脊髓壓迫和壓縮性骨折方面優(yōu)于CT，尤其適用于懷疑脊柱轉(zhuǎn)移或伴有神經(jīng)癥狀患者的檢查[12]。但是，由于骨皮質(zhì)在MRI的T1和T2加權(quán)上均顯示低信號(hào)，對(duì)于四肢長(zhǎng)骨，MRI診斷骨皮質(zhì)破壞的敏感性不及CT。

PET-CT診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度優(yōu)于ECT，并且可以評(píng)價(jià)全身骨骼受累的情況以及腫瘤的全身分期情況。對(duì)于病情復(fù)雜、常規(guī)檢查無(wú)法明確診斷、制定治療方案幫助較大時(shí)可以作為有效的輔助檢查。其缺點(diǎn)是價(jià)格相對(duì)昂貴，不推薦作為常規(guī)檢查項(xiàng)目[13-15]。

如果結(jié)直腸癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，專家組推薦在臨床治療之前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行活檢。對(duì)特殊部位骨轉(zhuǎn)移病灶（骨盆、脊柱等）的活檢，通常在C-臂透視或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，采用穿刺針切割或抽取腫瘤組織，盡可能選擇溶骨性區(qū)域取材，以滿足常規(guī)病理和分子病理學(xué)診斷的要求。

四、治療

專家組認(rèn)為，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的目標(biāo)是：（1）改善生活質(zhì)量，恢復(fù)功能；（2）預(yù)防或延緩SREs的發(fā)生；（3）延長(zhǎng)生存時(shí)間。應(yīng)根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤病理學(xué)類型、病變累及范圍和發(fā)展趨勢(shì)采取以全身治療為主的綜合治療，包括骨保護(hù)藥物治療（雙膦酸鹽等）、系統(tǒng)治療（化療、分子靶向治療或免疫治療）、放療、手術(shù)以及鎮(zhèn)痛對(duì)癥治療。診治流程見(jiàn)圖1。

（一）全身治療

1.雙膦酸鹽治療：雙膦酸鹽是結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥。專家組推薦，當(dāng)影像學(xué)檢查提示有骨破壞或骨轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)采用骨保護(hù)藥物進(jìn)行治療，可以和常規(guī)抗腫瘤藥物治療聯(lián)合使用[16-18]。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變，減輕骨吸收、骨痛及骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥等SREs，在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過(guò)程中即使發(fā)生SREs仍建議繼續(xù)用藥[19-20]。專家組推薦，用藥時(shí)間至少持續(xù)12個(gè)月以上。如果患者只存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)但未確診骨轉(zhuǎn)移，專家組不推薦使用骨保護(hù)藥物治療。應(yīng)特別注意，在用藥期間不要進(jìn)行拔牙等涉及牙槽骨的有創(chuàng)操作。如果用藥過(guò)程中出現(xiàn)明確與骨保護(hù)藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或者臨床醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)，應(yīng)考慮停藥。

2.化療：結(jié)直腸癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)通常在病程晚期。多數(shù)患者經(jīng)過(guò)多程化療，一般情況較差，化療效果常常不理想。此階段化療的作用在于延長(zhǎng)生存，緩解疼痛，需要嚴(yán)格掌握化療的適應(yīng)證。專家組推薦，化療方案的選擇需要經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論，可以建議參加臨床試驗(yàn)。

3．分子靶向藥物治療：結(jié)直腸癌的分子靶向治療包括以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）為靶點(diǎn)的治療（貝伐珠單抗）。靶向藥物與化療聯(lián)合應(yīng)用能夠提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的療效并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，是目前晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。雖然在部分研究中觀察到，靶向藥物在增強(qiáng)化療藥物抗腫瘤活性的同時(shí)還可以更好地發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)移的作用[21-22]，但是在結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移中的作用還缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4.免疫治療：免疫治療藥物為晚期結(jié)直腸癌的治療提供了新的治療選擇。免疫治療主要通過(guò)提高患者自身機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，并顯現(xiàn)了一定的治療效果，有效地改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。但是，目前優(yōu)勢(shì)人群（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷）僅占晚期結(jié)直腸癌患者的5%，仍需要拓展適應(yīng)證和開(kāi)發(fā)新藥物。

（二）局部治療

1.外科治療：專家組認(rèn)為，外科治療的目的在于恢復(fù)患者的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能、緩解疼痛、改善其生活質(zhì)量。在選擇外科手術(shù)前，應(yīng)當(dāng)綜合考慮原發(fā)腫瘤狀態(tài)、全身狀況、骨轉(zhuǎn)移的部位（脊柱、骨盆或四肢）、數(shù)目、病變特征（溶骨性或成骨性）、骨折情況等。專家組推薦，將預(yù)計(jì)生存時(shí)間較短（＜3個(gè)月）、全身廣泛骨破壞、多臟器廣泛轉(zhuǎn)移、全身狀況不能耐受手術(shù)等作為手術(shù)禁忌證。常用的手術(shù)方法包括內(nèi)固定或關(guān)節(jié)置換、切除骨轉(zhuǎn)移病灶，切除骨轉(zhuǎn)移病灶后可以使用聚甲基丙烯酸甲酯填充缺損，加強(qiáng)穩(wěn)定性。對(duì)于脊柱轉(zhuǎn)移灶，評(píng)估脊柱穩(wěn)定性和脊髓壓迫級(jí)別后，可選擇微創(chuàng)椎體成型、微創(chuàng)內(nèi)固定或分離手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療。

2.放射治療：放射治療能夠減輕或消除癥狀、改善生活質(zhì)量，預(yù)防病理性骨折、緩解脊髓壓迫癥狀，包括外照射和放射性核素治療兩類。針對(duì)病灶局限、數(shù)目較少的骨轉(zhuǎn)移患者，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）可改善骨轉(zhuǎn)移病灶的局部控制情況[23-25]。專家組推薦，放療用于經(jīng)藥物系統(tǒng)治療后仍無(wú)法緩解的頑固性疼痛，以及椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者，同時(shí)可聯(lián)合雙膦酸鹽以減輕骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛并改善生活質(zhì)量[26]。由于放射性核素在部分患者中會(huì)出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，專家組推薦不作為首選治療方案。

圖1 診治流程圖

（三）止痛和對(duì)癥支持治療

1.止痛治療：止痛治療包括藥物治療和非藥物治療，充分進(jìn)行疼痛評(píng)估是合理、有效鎮(zhèn)痛治療的前提。評(píng)估應(yīng)當(dāng)遵循常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)的癌痛評(píng)估原則，重點(diǎn)評(píng)估最近24 h內(nèi)患者最嚴(yán)重和最輕的疼痛程度以及平常情況的疼痛程度。遵循口服給藥、按階梯給藥、按時(shí)給藥、個(gè)體化給藥和注意具體細(xì)節(jié)五大基本原則。根據(jù)疼痛的性質(zhì)、程度、正在接受的治療方案和伴隨疾病等情況，合理地選擇止痛藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物。非藥物治療中主要以放療和介入治療為主，放療可以顯著緩解60%～90%患者的骨轉(zhuǎn)移疼痛，33%的患者在治療后獲得完全緩解，減少了鎮(zhèn)痛藥物的依賴[26]；介入治療具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，為無(wú)法耐受或不愿接受其他治療手段的患者提供了另一種選擇[27]。

2.對(duì)癥支持治療：對(duì)癥支持治療是骨轉(zhuǎn)移綜合治療的重要組成部分。指導(dǎo)SREs的高?；颊咴谌粘；顒?dòng)中避免幅度較大的動(dòng)作和活動(dòng)，降低發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于基本活動(dòng)能力部分受限的患者，需要專業(yè)陪護(hù)人員輔助進(jìn)行活動(dòng)，必要時(shí)配置支具等康復(fù)器具，幫助患者完成日?；顒?dòng)。

（四）心理支持治療

建議對(duì)患者進(jìn)行心理精神癥狀的評(píng)估，根據(jù)患者心理精神癥狀的臨床診斷和嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)。沒(méi)有達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者可由臨床醫(yī)護(hù)人員給予相應(yīng)的心理支持，以降低患者對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼和焦慮。

五、隨訪

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者在治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期隨訪。隨訪項(xiàng)目包括病史、體格檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查、患者治療反應(yīng)、心理狀態(tài)等。根據(jù)結(jié)直腸癌的隨訪策略，一般在治療后每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。骨轉(zhuǎn)移患者的隨訪尤其應(yīng)當(dāng)重視體格檢查，結(jié)合相應(yīng)的影像學(xué)檢查仔細(xì)評(píng)估治療效果。

六、結(jié)語(yǔ)

在臨床實(shí)踐中，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移診治的選擇是多元化的。在結(jié)直腸癌系統(tǒng)治療過(guò)程中，高度懷疑骨轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌晚期患者可首選CT聯(lián)合ECT檢查，對(duì)于懷疑脊柱轉(zhuǎn)移或伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者可補(bǔ)充MRI檢查明確診斷。同時(shí)，應(yīng)密切隨訪診斷不明確的患者，必要時(shí)可行PET-CT檢查和病理活檢。制定治療方案時(shí)應(yīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)緊密配合，全面評(píng)估患者耐受情況，合理應(yīng)用多種治療方法，雙膦酸鹽作為基礎(chǔ)用藥，結(jié)合化療、靶向、免疫、手術(shù)、放療等方法，達(dá)到早診斷、早治療，延緩SREs的出現(xiàn)、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突