卡培他濱維持治療局部晚期鼻咽癌的回顧性研究

鼻咽癌在中國東南沿海、東南亞及地中海等地區(qū)高發(fā)，其發(fā)病具有顯著的地域性特點。據(jù)報道，全世界40%的鼻咽癌發(fā)生在中國，其中以廣東省的珠江三角區(qū)域最為常見，發(fā)病率達(dá)20～30/10 萬人，顯著高于中國西北地區(qū)［1-2］。隨著多學(xué)科綜合診療的發(fā)展和調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)的廣泛開展，鼻咽癌的療效顯著提高，5年局部控制率、總生存率（overall survival，OS）分別達(dá)86%～91.8%和77.1%～84.7%［3-5］。然而目前遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然為鼻咽癌治療失敗的主要原因，尤其對于N晚期的鼻咽癌患者，數(shù)據(jù)顯示N3M0期鼻咽癌患者5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）僅為50%～70%［6］。

盡管研究表明同期放化療聯(lián)合輔助化療較之單純放療可帶來生存獲益，但這一獲益更多來自同期化療［7］，目前對輔助化療的療效尚存爭議［8］。常規(guī)靜脈化療的不良反應(yīng)，使得患者治療的耐受性、依從性下降。而卡培他濱作為口服化療藥物，其較輕微的不良反應(yīng)和更加方便的給藥途徑為N2～3 期高危遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者輔助治療提供了思路?；诖?，本研究回顧性分析初診初治N2～3 期鼻咽癌患者，接受IMRT 聯(lián)合卡培他濱維持化療的療效、不良反應(yīng)及預(yù)后，旨在為非高發(fā)區(qū)N晚期鼻咽癌患者個體化治療提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：1）均經(jīng)鼻咽部活檢證實為鼻咽癌；2）全部以磁共振（MRI）為依據(jù)，以AJCC/UICC第7版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，分期為T1～4N2～3M0期；3）年齡18～70歲；4）祖籍中國西北地區(qū)且長期定居；5）采用IMRT治療；6）一般狀況評分（KPS評分）≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有高發(fā)區(qū)生活史；2）既往接受過頭頸部放療；3）妊娠哺乳期。

2014年1月至2016年12月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受根治性放療的鼻咽癌患者中，符合納入標(biāo)準(zhǔn)179例。其中95例給予誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療后未給予維持化療，設(shè)為對照組；84例在誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療后給予卡培他濱片口服化療維持治療，設(shè)為研究組。全部入組患者均在每程化療前簽署化療知情同意書，放療前簽署放療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放療 全組患者均采用頭頸肩模固定，增強(qiáng)CT 掃描定位，層厚3 mm，掃描范圍自顱頂至鎖骨頭下3 cm。均參照或融合MRI 確定并勾畫靶區(qū)，其中GTV（gross tumor volume）為鼻咽部原發(fā)腫瘤區(qū)域；GTVnd 為明確的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；CTVnx（clinical tumor volume）為整個鼻咽黏膜以及黏膜下5 mm；CTV1 為高危預(yù)防區(qū)，包括腫瘤侵犯高風(fēng)險的區(qū)域以及高風(fēng)險淋巴引流區(qū)；CTV2為低危預(yù)防區(qū)，包括下頸部淋巴引流區(qū)以及早期患者鼻咽旁可能受侵的中低危區(qū)域；PTV（plan tumor volume）為計劃靶區(qū)，為CTV外放3 mm所包含的區(qū)域。鼻咽部腫瘤常規(guī)給予70～74 Gy/30～33 f照射劑量，淋巴結(jié)劑量為66～74 Gy/30～33 f，CTVnx 劑量為64～66 Gy/33 f，高危預(yù)防區(qū)劑量為60～64 Gy/30～33 f，低危預(yù)防區(qū)劑量為50～54 Gy/30～33 f。

1.2.2 化療 因納入患者均為局部晚期，淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，因此全組患者均接受最少2個周期誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療。研究組在根治性放化療結(jié)束后予以卡培他濱片口服維持化療，對照組放化療結(jié)束后僅隨訪觀察，不再繼續(xù)用藥。

具體用藥：誘導(dǎo)化療方案包含TP方案（多西他賽75 mg/m2第1天，順鉑75 mg/m2第1～3 天）、GP 方案（吉西他濱1.0 g/m2第1、8 天，順鉑75 mg/m2第1～3天），化療2～3個周期。

同期化療方案為單藥順鉑（100 mg/m2每3周方案或40 mg/m2每周方案）。維持化療在根治性放化療后4周開始，為卡培他濱片口服（1 000 mg/m2，2次/天，口服，連續(xù)口服14 天，停藥7 天為1 個周期），給予4 個周期用藥。化療周期內(nèi)每周復(fù)查血常規(guī)。若出現(xiàn)2度以上骨髓抑制，暫?？诜?，予升白細(xì)胞治療恢復(fù)正常后再行化療。

1.2.3 隨訪 患者復(fù)查及電話隨訪，隨訪率100%。隨訪要求：治療后第1年內(nèi)每3個月隨訪1次，第2年每3～6個月隨訪1次，第3年以后每6個月隨訪1次。隨訪項目：患者一般狀況，常規(guī)體格檢查，血常規(guī)、肝腎功、甲功7項、EB-DNA拷貝數(shù)、聽力測試、纖維耳鏡檢查、電子鼻咽鏡檢查、鼻咽部和頸部MRI、胸部CT、頸部、腹部B超、全身骨掃描。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。一般臨床資料比較采用R×C的χ2檢驗。無病生存率（disease-free survival，DFS）、OS、局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率（local relapsefree survival，LRFS）和DMFS均從確診時間至相關(guān)事件發(fā)生或死亡時間計算。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。預(yù)后因素經(jīng)Cox比例風(fēng)險模型驗證。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共179 例患者納入研究，其中對照組95 例，研究組84例（表1）。

2.2 療效

隨訪截至2019年11月，全組患者中位隨訪時間44.4（5.97～70.26）個月。研究組84 例患者中，82 例完成4 個周期維持化療，2 例完成3 個周期維持化療（1例拒絕繼續(xù)化療，1例因血液學(xué)毒性中斷化療）。

研究組與對照組患者3年OS 分別為82.9%、78.7%（χ2=0.801，P=0.371）；3年LRFS 分別為98.8%、94.1%（χ2=3.461，P=0.063）；3年DMFS 分別為79.3%、68.1%（χ2=3.898，P=0.048）；3年DFS 分別為75.6%、64.2%（χ2=5.428，P=0.020，圖1）。

研究組轉(zhuǎn)移17例，其中骨轉(zhuǎn)移8例、肝轉(zhuǎn)移6例、肺轉(zhuǎn)移6例；局部區(qū)域復(fù)發(fā)3例，其中1例合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；死亡14 例，均為疾病相關(guān)所致。對照組轉(zhuǎn)移26例，其中骨轉(zhuǎn)移12 例、肝轉(zhuǎn)移9 例、肺轉(zhuǎn)移7 例、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 例、皮下軟組織轉(zhuǎn)移1 例；局部區(qū)域復(fù)發(fā)6例，其中3例合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；死亡20例，均為疾病相關(guān)所致。

2.3 不良反應(yīng)

全程放化療期間，研究組與對照組急性3級以上不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性：白細(xì)胞減少（2.4%vs.4.2%）、中性粒細(xì)胞減少（3.6%vs.3.2%）、放射性黏膜炎（6.0%vs.5.3%），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

卡培他濱治療期間常見的藥物特異性相關(guān)不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少（22.6%）、中性粒細(xì)胞減少（21.4%）、四肢麻木（20.2%）、皮疹（17.9%）、疲乏（11.9%）、手足綜合征（10.7%），均為2級以下程度，用藥期間耐受性良好，口服藥物耐受性高（表3）。

表1 179例N晚期鼻咽癌患者臨床資料 例（%）

圖1 研究組與對照組生存率比較

表2 治療相關(guān)的急性及晚期不良反應(yīng) 例（%）

表3 卡培他濱治療期間相關(guān)不良反應(yīng) 例（%）

表3 卡培他濱治療期間相關(guān)不良反應(yīng) 例（%）（續(xù)表3）

3 討論

鼻咽癌對化療和放療均有較高的敏感性。隨著IMRT 技術(shù)的廣泛開展，早期鼻咽癌應(yīng)用單純放療即可取得較好的療效，5年的局部控制率和OS 在90%以上［9］。而局部晚期鼻咽癌的治療需在根治性放療的基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合化療。根據(jù)化療使用的時機(jī)不同，放療和化療的聯(lián)合方式有誘導(dǎo)化療、同期化療和輔助化療，以及不同時機(jī)的結(jié)合使用，如誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療、同期放化療聯(lián)合輔助化療等。近20年，有研究［10-11］已經(jīng)確定了放療聯(lián)合同期化療±輔助化療在局部晚期鼻咽癌治療中基石的地位，但研究同樣顯示，生存的獲益更多來自于同期化療，輔助化療的價值目前尚存爭議。一項薈萃分析中［12］，輔助化療僅降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險（P=0.003，RR=0.71），而總生存和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險未獲益。另一項薈萃分析［13］總結(jié)了8 個隨機(jī)臨床研究共2 144 例鼻咽癌患者，結(jié)果同樣顯示，同期化療聯(lián)合輔助化療較同期放化療并未顯著降低死亡風(fēng)險［HR=0.86（0.6～1.16）］。因此，同期放化療后輔助化療的價值被質(zhì)疑。一項多中心Ⅲ期臨床研究［14］顯示，入組的508例局部晚期鼻咽癌患者中，對照組（251 例）采用根治性放化療，研究組（257 例）根治性放化療后序貫PF 方案輔助化療3 個周期，該研究的首要觀察終點2年無失敗生存率分別為84%（95%CI：78%～88%）和86%（95%CI：81%～90%），結(jié)果顯示輔助化療并未有效降低治療失敗風(fēng)險，HR 為0.74（95%CI：0.49～1.10，P=0.13）。盡管學(xué)術(shù)界大量研究目前尚未能證實輔助化療的療效，然而多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對于一些具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危因素的患者，仍可能從中獲益。

本研究所選病例處于中國西北地區(qū)，為鼻咽癌非高發(fā)區(qū)，基層醫(yī)院和群眾對該病認(rèn)識不足，導(dǎo)致初診病例Ⅲ、Ⅳa～Ⅳb期約占81%，遠(yuǎn)高于國內(nèi)其他高發(fā)區(qū)報道［15］，且就診時鼻咽部原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷大。本單位既往研究結(jié)果顯示［16］，N2～3期、原發(fā)腫瘤體積＞23 mL、病理類型WHOⅡ型為預(yù)后不良因素，提示對于N2～3 期鼻咽癌患者，需給予足夠的治療從而提高療效。

近年來，口服氟尿嘧啶藥物在一些實體瘤的治療中取得令人矚目的療效。有研究證實［17］鼻咽癌高危因素：1）頸部淋巴結(jié)＞6 cm；2）鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3）顱底破壞/顱內(nèi)侵犯+多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；4）多發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1枚淋巴結(jié)大?。? cm。具有以上高危因素的患者維持口服氟尿嘧啶化療，改善OS（HR=1.89，95%CI：1.37～2.61，P=0.000 1）和PFS（HR=1.42，95%CI：1.03～1.96，P=0.032 2），降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.001 6），耐受性良好。卡培他濱片以其經(jīng)濟(jì)和便捷的給藥方式廣泛應(yīng)用在結(jié)直腸癌和乳腺癌的治療中。在本研究中，口服卡培他濱在具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危因素的N2～3期鼻咽癌患者中，同樣取得了滿意的療效，3年DMFS、DFS分別較無維持化療組有生存獲益（P=0.048，P=0.020）。究其原因，N晚期患者淋巴結(jié)負(fù)荷重，部分淋巴結(jié)合并液化壞死，因乏氧而導(dǎo)致輻射抵抗，常規(guī)的治療模式往往不能全部消滅腫瘤細(xì)胞，而在誘導(dǎo)化療和同步放化療結(jié)束后，口服卡培他濱維持治療可保持較好的血藥濃度，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而降低DMFS和DFS。而治療的顯著改善并未在局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存中體現(xiàn)，這可能與本研究入組的患者均為N2～3期，局部、區(qū)域治療的獲益已在誘導(dǎo)化療和IMRT放療技術(shù)及同步化療中體現(xiàn)。在T3～4期患者中，維持治療是否有價值，能進(jìn)一步改善OS，尚有待大樣本的研究結(jié)果。本研究維持化療組患者耐受性、依從性良好，較之對照組急性、晚期不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，卡培他濱特異性不良反應(yīng)均為2級以下的輕微反應(yīng)。

本研究為單中心，且為回顧性研究，入組樣本量較少，而本研究組在2017年1月開展了一項大型隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床研究，評估單劑卡培他濱在局部晚期鼻咽癌中作為維持化療的價值（NCT02958111），此研究結(jié)果的發(fā)布可能為鼻咽癌維持治療提供更為有力的證據(jù)。本研究組未來亦將開展更大規(guī)模前瞻性研究，為卡培他濱在具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危因素的局部晚期鼻咽癌的維持化療中提供理論依據(jù)。