血管介入治療對中晚期腫瘤患者凝血功能影響的回顧性研究*

惡性腫瘤是在多種因素共同作用下引起的復雜性疾病。2018年全球新發(fā)癌癥病例1 810萬例，死亡病例960萬例，癌癥預計將成為21世紀世界各國人口死亡的主要原因和延長預期壽命的最重要障礙［1］。癌癥發(fā)病率與死亡率逐年上升，由于缺乏早期癥狀表現(xiàn)以及徹底根治、控制腫瘤發(fā)展的治療方法，多數(shù)患者在確診時已屬中晚期，局部腫瘤浸潤或遠處轉移使患者失去手術機會，采用放化療等治療措施，但患者常因不良反應而中斷治療［2-4］。血管介入治療可使化療藥物直達病灶，更好地發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用；也能阻斷腫瘤細胞的供血血管，造成腫瘤組織缺血缺氧，從而使其壞死。血管介入治療是中晚期腫瘤患者的治療手段之一，已在臨床得到廣泛應用［5］。

腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，晚期患者更為常見［6-7］。惡性腫瘤通過多種機制打破機體的凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡，造成機體的凝血功能異常，為血栓形成創(chuàng)造條件。研究表明，多數(shù)腫瘤患者凝血系統(tǒng)的相關實驗室檢查出現(xiàn)異常［8］，伴有靜脈血栓栓塞的腫瘤患者死亡率明顯高于無靜脈血栓栓塞患者［9］。血栓形成亦可能是隱匿性腫瘤形成的第1個臨床征象，是惡性腫瘤患者的第2位死亡原因［10-11］。腫瘤患者血液高凝狀態(tài)參與了腫瘤的發(fā)生、進展和轉歸，與患者的預后及生存質量密切相關。本研究以174 例采用血管介入治療的中晚期腫瘤患者為研究對象，對治療前后的凝血指標及血小板計數(shù)進行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)血管介入治療對凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以2018年1月至2018年10月期間于首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院行血管介入治療的174 例中晚期腫瘤患者為回顧對象。納入標準：1）經(jīng)病理細胞學和（或）組織學確診為惡性腫瘤，分期為Ⅲ～Ⅳ期；2）采用血管介入治療，介入部位為原發(fā)灶/轉移灶；3）治療前及術后行血清學檢查，包括纖維蛋白原（FIB）、D-D 二聚體（D-D）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；4）年齡18～75 歲。排除標準：1）存在原發(fā)性凝血功能異常、嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全者；2）因各種原因未行檢查者。血液高凝狀態(tài)診斷標準：參照第七屆全國血栓與止血學術會議［12］中非顯性DIC（Pre-DIC）診斷標準，結合本研究組既往研究結果和專家建議，制定血液高凝狀態(tài)診斷標準：1）PLT＞300×109/L；2）PT縮短＞3 s；3）APTT 縮短＞3 s；4）FIB＞4 g/L；5）D-D＞0.24 mg/L。

1.2 方法

1.2.1 血管介入治療 不同癌種根據(jù)《NCCN臨床實踐指南》及《經(jīng)導管動脈灌注化療藥物應用原則-中國腫瘤介入專家共識》［12］選擇化療方案；原發(fā)性肝癌或肝繼發(fā)惡性腫瘤栓塞劑應用明膠海綿顆粒和碘化油，肺癌根據(jù)患者血供情況應用明膠海綿顆粒進行或不進行栓塞治療。

1.2.2 觀察指標 1）介入治療前以及治療后1 周內FIB、D-D、PLT、PT、APTT的參數(shù)變化；2）介入治療前以及治療后1個月（30±7天）FIB、D-D、PLT、PT、APTT的參數(shù)變化；3）血管介入治療前后伴有血液高凝狀態(tài)的患者比例。

1.3 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，治療前后凝血功能相關指標使用（）描述，采用配對t檢驗，不同癌種治療前凝血指標的差異采用F檢驗，率或構成比的比較使用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究共納入174 例患者，其中男性109 例，女性65 例，男女比例為1.68：1；年齡32～75 歲；BMI 均值為（22.89±3.76）。個人史：吸煙60 例，飲酒40 例。既往史：糖尿病39例，高血壓49例，其他心腦血管病17 例。腫瘤類型：肺癌55 例，肝癌44 例，胰腺癌18例，其他癌種57 例。腫瘤分期：Ⅲ期60 例，Ⅳ期114例。完成血管介入治療后1 周內行血液檢查（A 組）63 例，1 個月行血液檢查（B 組）111 例。根據(jù)制定的血液高凝狀態(tài)標準，介入治療前共58 例患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中A組28例，B組30例（表1）。

2.2 不同腫瘤類型治療前血凝指標差異

血管介入治療前，肺癌患者FIB、PLT 值較高，PT縮短；胰腺癌D-D值較高。以上指標在3個癌種間差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），APTT 值在癌種間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

2.3 血管介入治療前后相關血凝指標的變化

共174 例患者的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計分析。A 組FIB、D-D 值較治療前均升高，APTT 縮短，PLT 值下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）；B組FIB、D-D、PLT值較治療前均下降，PT、APTT延長，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）。血管介入治療后，共71 例（40.8%）伴有血液高凝狀態(tài)，其中A 組40 例，較治療前增增加12 例，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B 組31 例，較治療前增加1 例，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表5）。提示血管介入治療在短期內可加重腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為FIB 及D-D 值的升高，PT、APTT的縮短，但隨著時間延長，相關血凝指標均較治療前改善，D-D值仍高于正常值。

表1 174例中晚期惡性腫瘤患者臨床資料

表2 不同癌種治療前相關血凝指標差異

表3 A組相關血凝指標的變化

表4 B組相關血凝指標的變化

表5 治療前后符合血液高凝狀態(tài)病例的比較 例（%）

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率持續(xù)攀升，現(xiàn)已成為威脅人類生命健康的主要因素。肺癌、肝癌、胰腺癌等由于缺乏早期臨床癥狀，多數(shù)患者確診時已屬中晚期，錯失了最佳手術時機，嚴重影響患者的預后［14-16］。目前，血管介入治療被認為是不宜采取手術治療的肝癌患者的首選標準治療方式［17］。對于多數(shù)中晚期肺癌、婦科腫瘤，血管介入治療已成為其治療手段之一，在臨床上得到廣泛應用［18-20］。惡性腫瘤患者普遍存在凝血異常，中晚期腫瘤患者尤為明顯。本研究中，血管介入治療前腫瘤患者多表現(xiàn)為FIB、D-D 值高于正常水平，與既往研究相符。在凝血功能異常的腫瘤患者中，血栓發(fā)生率為8.2%～19.2%［21］。有研究表明血栓的形成與腫瘤的浸潤及轉移相關，伴有血栓栓塞的腫瘤患者有較高的局部進展及遠處轉移風險［22］，使死亡率大幅增加，因此國內外研究者越來越關注中晚期腫瘤患者的凝血功能異常，但關于血管介入治療對中晚期腫瘤患者治療前后相關凝血指標變化的研究相對較少。本研究顯示，血管介入治療前，共58 例（33.3%）患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中治療后1 周內行血液檢查者占48.3%，治療后1個月行血液檢查者占51.7%；血管介入治療結束后，共71例（40.8%）患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中治療后1 周內行血液檢查者占比56.3%，治療后1 個月行血液檢查者占43.7%。具體表現(xiàn)為相關凝血指標的變化：血管介入治療后1 周內，F(xiàn)IB、D-D 值較治療前升高，APTT 縮短；血管介入治療后1 個月，F(xiàn)IB、D-D、PLT 值較治療前有下降趨勢，PT、APTT 延長，但差異無統(tǒng)計學意義，D-D 值仍高于正常水平。提示在血管介入治療后1周內應重點監(jiān)測患者凝血功能，必要時給予抗凝干預。

腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)與多種因素相關：1）腫瘤細胞自身可分泌促凝物質，如組織因子（TF）、癌促凝劑（CP）等［23］。TF通過與凝血因子Ⅵ形成復合物激活凝血因子Ⅹ，開啟外源性凝血途徑，在凝血、凝血酶的產生以及血栓形成過程中發(fā)揮著至關重要的作用［24］。CP無需凝血因子Ⅶ的參與直接激活凝血因子Ⅹ，啟動凝血系統(tǒng)［25］，并且CP可以促進血小板與內皮下膠原纖維的黏附，使血小板發(fā)生聚集、活化，出現(xiàn)凝血異常，高凝狀態(tài)產生，促進血栓形成。2）腫瘤細胞可以和止凝血因子相互作用，如腫瘤細胞可加強血小板的活化、聚集和黏附，與單核-巨噬細胞等相互作用，激活凝血因子Ⅹ、Ⅶ，活化血小板，促進血液高凝狀態(tài)的產生［26-27］。另外，中晚期腫瘤患者長期臥床可導致血液循環(huán)不暢，前期的相關治療，如穿刺、中心靜脈置管、手術、介入等打破了凝血與抗凝系統(tǒng)的動態(tài)平衡，使機體凝血功能異常［28］。

機體血管內皮細胞受到機械性損傷后可使腫瘤細胞“乘虛而入”，增加促凝物質的分泌及血小板的聚集，利于血栓的形成。同時化療藥物也可造成血管內皮細胞的毒性反應及損傷，內皮下纖維得到暴露，抗凝血酶減少，啟動凝血機制，促使血栓形成。作為血漿中含量較高的凝血因子［29］，F(xiàn)IB在凝血過程中轉化為纖維蛋白，在纖溶系統(tǒng)被激活時生成的纖溶酶降解聯(lián)合纖維蛋白生成多種多聚體，而D-D 值是此過程中的最終降解產物，反映了體內凝血和纖溶過程的變化，故行介入治療后短期內FIB、D-D 值升高。介入化療栓塞治療可使化療藥物更有效地到達病灶，發(fā)揮對腫瘤細胞的殺傷作用，但仍會導致血小板減少癥（CIT）的發(fā)生。CIT是臨床最常見的化療藥物毒性反應［30］，通常出現(xiàn)在化療開始1 周，10 天左右降至最低，2～3周后可逐漸回升［31］。本研究中，63例中晚期腫瘤患者行介入化療后1周PLT下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義，111 例患者在治療后1 個月PLT與治療前無明顯變化，與上述報道相符。

腫瘤患者凝血異常與疾病進展密切相關，但與腫瘤類型的相關性有待證實。根據(jù)流行病學研究，胰腺癌患者中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率為5%～41%，驗尸中的發(fā)生率高達57%［32］。有報道伴有血栓的腫瘤患者中胰腺癌、腦癌、肺癌、血液腫瘤、結直腸癌等居多［33］。研究表明，不同類型腫瘤患者的FIB含量對比差異無統(tǒng)計學意義［34］。本研究納入肺癌患者55例，肝癌44例，胰腺癌18例，在行介入治療前對凝血功能的檢測中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB、PLT 值在肺癌患者中較高，D-D值在胰腺癌患者中較高，PT在肺癌患者中縮短，上述指標在不同癌種間的差異均具有統(tǒng)計學意義，APTT值在不同癌種間的差異無統(tǒng)計學意義。

綜上，對于中晚期惡性腫瘤患者行血管介入治療是有效的治療方法，但對患者凝血功能產生一定的影響，在介入治療后1 周內，F(xiàn)IB、D-D 值升高，PT、APTT縮短，提示可能加劇患者血液高凝狀態(tài)，但隨著時間的延長，各項指標可恢復至治療前水平，建議在血管介入治療后密切監(jiān)測患者凝血功能變化。本研究亦存在一定局限性，入組患者腫瘤類型不單一，介入化療藥物及栓塞劑的選擇不同，影響患者凝血功能的因素較多；回顧終點距治療結束時間短，未得到相關血栓事件的發(fā)生率。因此在后續(xù)的前瞻性研究中，可關注同一癌種，擴大樣本量，延長隨訪時間，進一步觀察凝血功能變化與治療效果或其他并發(fā)癥的關系。