膿毒癥患者凝血功能異常與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后關(guān)系分析

褚曉瓊 張勝 蔡敏杰 洪廣亮 趙光舉 盧中秋

膿毒癥是指由感染誘發(fā)的危及生命的器官功能障礙，由其導(dǎo)致的膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是危重癥治療的難題，也是患者最重要的死亡原因之一[1]。膿毒癥常伴有凝血功能異常，可表現(xiàn)為持續(xù)血栓形成、凝血因子消耗，最終呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，從微血管纖維蛋白沉積到顯性血栓栓塞性病變，輕重不一。許多研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時(shí)炎癥反應(yīng)與凝血功能異常相互作用、相互促進(jìn)，形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，凝血功能異常是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的重要影響因素[2-3]。關(guān)于膿毒癥凝血功能異常的認(rèn)識(shí)近年來不斷的深化和修正，國(guó)內(nèi)外有大量相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究，Iba等[4]回顧性分析了1 498例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、低血小板、高凝血酶原時(shí)間-國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和序貫性器官功能衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA）是28d病死率的獨(dú)立影響因素。膿毒癥患者凝血功能異常的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，診斷標(biāo)準(zhǔn)也不確定，認(rèn)識(shí)并處理好膿毒癥相關(guān)凝血功能異常是重癥感染救治中的重要環(huán)節(jié)，故研究膿毒癥患者凝血功能異常的影響因素具有較大的臨床意義。本研究收集膿毒癥患者的臨床資料，分析膿毒癥患者凝血功能異常與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2013年7月1日至2017年6月30日收住溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院ICU的138例膿毒癥患者，均符合Sepsis 3.0標(biāo)準(zhǔn)診斷。Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)：[膿毒癥：感染導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，感染+SOFA評(píng)分≥2分；膿毒性休克：膿毒癥患者經(jīng)充分液體復(fù)蘇后仍存在組織低灌注，需血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65mmHg，且血漿乳酸＞2mmol/L[3]]；年齡18～90歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性凝血功能異常的患者，既往長(zhǎng)期使用抗凝、抗血小板藥物如肝素、華法林、抗凝血酶、阿司匹林的患者，血液腫瘤及造血干細(xì)胞移植后的患者，肝臟疾病及肝臟移植后的患者，臨床資料不完整、病史不詳盡的患者。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)計(jì)表格與資料收集 138例膿毒癥患者均按照《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南》[5]實(shí)施治療，收集相關(guān)臨床資料：患者姓名、住院號(hào)、性別、年齡、入院時(shí)間、住院時(shí)間；感染原因與部位；ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分、SOFA評(píng)分；血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、總膽紅素、血肌酐、氧合指數(shù)、血乳酸、APTT、PT、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、TT。根據(jù)凝血功能檢查結(jié)果將患者分為凝血功能異常組和正常組；根據(jù)患者預(yù)后情況將患者分為死亡組和存活組，其中死亡是指患者院內(nèi)死亡或不可避免死亡而放棄搶救自動(dòng)出院，存活是指患者病情穩(wěn)定出院或轉(zhuǎn)普通病房。

1.2.2 檢測(cè)方法 （1）所有患者入ICU后24h內(nèi)采集外周靜脈血，測(cè)定血常規(guī)、血生化、血凝系列、CRP、PCT，同時(shí)采集股動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?。?）評(píng)分：所有患者評(píng)估入ICU后第1個(gè)24h的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分。

1.2.3 膿毒癥凝血功能異常的標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)（sepsis-induced coagulopathy，SIC）[4]，凝血功能異常是指SIC≥4分，其中PLT和PTINR總分＞2分，見表1。

表1 SIC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)后影響因素分析采用非條件二項(xiàng)logistic回歸分析，將單因素分析對(duì)死亡結(jié)局有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入篩選并進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥患者臨床資料分析 膿毒癥患者年齡21～90歲，平均（62.4±15.5）歲；男76例（55.07%），女 62例（44.93%）；有高血壓病病史者53例（38.41%）、糖尿病病史29例（20.93%）、慢性支氣管炎病史34例（24.03%）。其中死亡46例、存活92例，病死率為33.33%。凝血功能異常97例，正常41例，凝血功能異常發(fā)生率70.29%。凝血功能異常組與正常組間性別、年齡、基礎(chǔ)疾病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但凝血功能異常組患者病死率明顯高于正常組（P＜0.01），見表 2。

表2 凝血功能異常組與正常組患者臨床資料比較

2.2 凝血功能異常組與正常組膿毒癥患者臨床特點(diǎn)比較 凝血功能異常組患者的呼吸頻率、脈率高于正常組；PCT高于正常組；PT、APTT長(zhǎng)于正常組，PLT低于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的MAP、體溫、CRP、WBC以及Fib、TT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表 3。

表3 凝血功能異常組與正常組患者臨床特點(diǎn)比較

2.3 凝血功能異常組與正常組膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后比較 凝血功能異常組患者的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分明顯高于正常組，住ICU時(shí)間長(zhǎng)于正常組，病死率、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）發(fā)生率、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生率高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 4。

2.4 膿毒癥患者凝血指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性分析 以死亡預(yù)后結(jié)果作為因變量，將APACHEⅡ評(píng)分、有無ARDS、有無AKI、凝血相關(guān)指標(biāo)作為篩選變量，建立回歸方程，進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示APACHE Ⅱ評(píng)分、ARDS、AKI、PT 是患者預(yù)后危險(xiǎn)因素，見表5。

表4 凝血功能異常組與正常組患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后比較

表5 膿毒癥患者凝血指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)分析

3 討論

膿毒癥是感染時(shí)機(jī)體反應(yīng)失調(diào)引起的，以器官功能障礙為特征的臨床綜合征，近年來膿毒癥的發(fā)病率明顯增高，患者病死率10%左右，膿毒性休克的病死率更是高達(dá)40%[6]。隨著膿毒癥發(fā)病機(jī)制研究的深入，已證實(shí)凝血功能異常在膿毒癥整個(gè)病理過程中占據(jù)重要地位，并決定膿毒癥患者的預(yù)后[7-8]。膿毒癥凝血功能異?？砂l(fā)生在膿毒癥進(jìn)程的各個(gè)階段，是影響膿毒癥發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者凝血功能異常的發(fā)生率為70.29%，凝血功能異常組患者的病死率是42.27%，比正常組的病死率明顯增加。凝血功能異常組的患者較正常組AKI、ARDS發(fā)生率增高，住ICU時(shí)間延長(zhǎng)，APACHEⅡ評(píng)分增高，APACHEⅡ評(píng)分是目前公認(rèn)的危重病嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，提示凝血功能異常組患者病情更重、預(yù)后更差，結(jié)論與既往研究基本一致[9-11]。但兩組的總住院時(shí)間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，平均在18d左右，提示膿毒癥的總體治療效果不佳，對(duì)人類健康造成重大威脅，同時(shí)消耗大量醫(yī)療資源。

PT、APTT、TT、Fib 為臨床最常檢測(cè)的凝血指標(biāo)，膿毒癥患者機(jī)體在單核細(xì)胞、內(nèi)毒素等因子的影響下，激活外源性凝血途徑，大量消耗凝血因子，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)、凝血因子合成降低，因此PT、APTT、TT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)ib水平明顯降低[12-13]。膿毒癥時(shí)，單核細(xì)胞激活、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，組織因子表達(dá)增加，啟動(dòng)機(jī)體的外源性凝血途徑，內(nèi)皮損傷和炎癥細(xì)胞因子可引起血小板活化、PLT聚集，PLT與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用增多，同時(shí)體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致PLT減少[14]。PT主要反映外源性凝血功能，當(dāng)凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ低于正常值的50%時(shí)，PT顯著延長(zhǎng)。Kinasewitz等[15]研究納入了1 690例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)93.4%的患者出現(xiàn)PT延長(zhǎng)，63.1%的患者APTT延長(zhǎng)，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，28d內(nèi)死亡的患者在病程最初的7d內(nèi)PT延長(zhǎng)非常明顯，提示PT延長(zhǎng)能夠反映病情的嚴(yán)重程度，并與患者預(yù)后有關(guān)。Delabranche等[16]進(jìn)行的多中心前瞻性研究納入了265例膿毒癥患者，結(jié)果顯示PT與彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）發(fā)生有關(guān)（OR=0.98，P＜0.05），是膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。韋麗淑等[17]對(duì)132例膿毒癥患者進(jìn)行預(yù)后多因素logistic回歸分析顯示，PT、APTT、PLT是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。田虹等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者死亡組比存活組的PLT水平降低，PT、APTT、TT、Fib 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Levi[19]經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重PLT減少（＜50×109/L）是重癥膿毒癥患者ICU死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)提高1.9～4.2倍。Jigar等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)24h內(nèi)低PLT是膿毒癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，其 OR=1.9（95%CI：1.42～3.51，P＝0.001）。本研究中凝血功能異常的膿毒癥患者PT、APTT明顯延長(zhǎng)，PLT明顯減少，而TT、Fib差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)預(yù)后進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)PT是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明膿毒癥患者同時(shí)存在外源性和內(nèi)源性凝血功能障礙，凝血功能異常尤其是PT的延長(zhǎng)有助于判斷病情的嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)患者預(yù)后。本研究中凝血功能異常組與正常組比較，TT、Fib差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與其他研究不完全一致；而且本研究提示，PLT的減少與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，但不是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也不同于既往研究。筆者分析認(rèn)為，以上差異可能與凝血功能異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)不確切，而且既往研究對(duì)于凝血功能異常分組的截點(diǎn)不完全一致有關(guān)，本研究分組參照了最新的膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)論更具有參考意義。

綜上所述，本研究提示膿毒癥患者凝血功能異常發(fā)生率高，凝血功能異常與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，PT是膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性，第一，本研究為回顧性研究，凝血功能的指標(biāo)只選擇了患者轉(zhuǎn)入ICU時(shí)的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，缺乏動(dòng)態(tài)變化，且傳統(tǒng)的凝血指標(biāo)和PLT的檢測(cè)不能反映整個(gè)凝血功能狀態(tài)及PLT功能，因此指標(biāo)選擇存在局限性；其次，研究病例樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)造成一些偏倚，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。