初診肝癌破裂出血患者的治療策略及分析

張 楚，周 春，祖慶泉，王 斌，劉興龍，周春高，施海彬，劉 圣

肝癌自發(fā)破裂出血是一種不常見但致命的并發(fā)癥，早期病死率高達(dá) 34%～71%［1-3］。 而且后期疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展迅速，因此有必要采取積極有效的治療策略，盡量改善患者預(yù)后。 目前針對肝癌破裂出血的各種治療方法已經(jīng)在臨床得到廣泛實(shí)施，主要包括保守治療、肝動脈栓塞（TAE）或肝動脈化療栓塞（TACE）、外科止血以及急診或分步肝切除術(shù)［3-4］。盡管急診肝切除術(shù)能通過一次手術(shù)治療同時(shí)達(dá)到止血及切除腫瘤的目標(biāo)，但是急診外科切除指征嚴(yán)格，僅限于少數(shù)的患者（12.5%～31%），而且術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率及早期病死率相對較高［1，5］。而目前臨床上對于大部分初診不可切除（或高危切除風(fēng)險(xiǎn)）的肝癌患者，治療方式的選擇仍存在較大爭議。 有研究表明，急診TAE 止血聯(lián)合二期肝部分術(shù)，能明顯減低這類患者的手術(shù)并發(fā)癥及病死率，但是其遠(yuǎn)期預(yù)后還有待進(jìn)一步證實(shí)［6-7］。

本文回顧性分析我院107 例初診的肝癌破裂出血患者的臨床資料，探討治療策略的選擇，并分析影響患者長期預(yù)后的相關(guān)因素。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

本研究包括2012年1月至2016年12月在我院治療的所有肝癌破裂出血患者。 肝癌破裂出血的診斷主要結(jié)合臨床表現(xiàn)（突發(fā)劇烈腹痛、休克等），影像學(xué)檢查（包括 B 超、CT 及 DSA 等），血清學(xué)檢查（AFP 水平等）或診斷性腹穿證實(shí)不凝血［8］。 其納入

標(biāo)準(zhǔn)為：①初診肝癌自發(fā)破裂出血患者；②采用包括保守治療、外科止血及TAE 作為初始治療手段。 排除標(biāo)準(zhǔn)為：①既往接受治療的復(fù)發(fā)性腫瘤患者；②臨床資料不完整；③接受急診肝切除或拒絕急診肝切除但有手術(shù)切除指征的初診患者。 急診肝切除的指征為：①血流動力學(xué)穩(wěn)定；②肝功能Child-Pugh 評分A 級或 B 級；③患者 ECOG 體能評分≤2 分；④肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或2～3 個(gè)腫瘤，但最大腫瘤直徑≤3 cm；⑤無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移。 最終，107 例初診不可切除肝癌破裂出血患者納入研究和分析。

1.2 方法

1.2.1 治療策略 在腫瘤破裂出血的急性期，根據(jù)肝功能情況、腫瘤負(fù)荷、臨床一般狀況及患者或家屬治療意愿，初診采用包括保守治療、外科止血及TAE 等治療手段。 保守治療包括保肝、糾正凝血障礙、積極補(bǔ)液和輸血等。 外科止血包括肝動脈結(jié)扎及肝周紗布填塞等。TAE 治療主要包括兩種栓塞治療手段［8］，即碘油聯(lián)合明膠海綿栓塞治療或單純PVA 顆粒（300～500 μm，COOK 公司，美國）栓塞治療（圖1）。在急性期，部分初診行保守治療或外科止血患者聯(lián)合了TAE/TACE 治療。 在隨訪期間，每月監(jiān)測患者血清AFP 水平，6～8 周行增強(qiáng)CT 或MR掃描，評估腫瘤殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。 對于腫瘤殘留或復(fù)發(fā)患者，建議患者再次入院接受治療，包括二期肝部分切除術(shù)、介入栓塞及保守治療（包括口服索拉菲尼等分子靶向藥）等。

圖1 肝癌破裂出血栓塞治療圖像

1.2.2 變量分析 在本研究中，采用Child-Pugh 評分系統(tǒng)評估患者肝功能狀態(tài)。 肝癌分期參照日本肝癌學(xué)組（LCSGJ）制定的 TNM 分期系統(tǒng)［9］，其中 T 分期根據(jù)3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①單發(fā)腫瘤；②腫瘤直徑＜2 cm；③無血管或膽管侵犯。 定義T1 期為所有這3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都滿足；定義T2 期為這3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2 項(xiàng)得到滿足；定義T3 期為這3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的1 項(xiàng)滿足；定義T4 期在為3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均不滿足。但當(dāng)肝癌伴隨破裂出血時(shí)，無論這3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是否滿足，均定義為T4 期。本研究為了比較破裂出血前腫瘤的分期狀態(tài)對患者生存期的影響，采用了改良 LCSGJ 分期［10］（剔除了破裂出血本身對腫瘤T 分期的影響）。 結(jié)合既往文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，最終本研究篩選出13 項(xiàng)可能影響肝癌破裂出血患者生存期的變量，包括患者的一般情況（性別、年齡、乙肝表面抗原及初診休克狀態(tài)）、腫瘤進(jìn)展情況（腫瘤破裂位置、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、改良LCSGJ 分期、血清AFP 水平）、肝功能狀態(tài)（肝硬化、 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、Child-Pugh 分級）和治療方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件（20.0 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 確切概率法。 患者生存期為初診肝癌破裂出血時(shí)間至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。采用 Kaplan-Meier 法計(jì)算 6 個(gè)月、1年、2年和 3年的生存率，采用Log-Rank 檢驗(yàn)行差異顯著性檢驗(yàn)。將Log-Rank 檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Cox 回歸模型（Forward：LR 法）進(jìn)行分析。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

107 例的破裂出血肝癌患者中，男92 例，女15例，平均年齡（56.0±13.4）歲。 其中 90 例（84.1%）患者合并乙肝病毒感染，74 例（69.2%）伴有肝硬化。 依據(jù)肝功能 Child-Pugh 分級，A 級患者 49 例（45.8%），B級 46 例（43.0%），C 級 12 例（11.2%）。 在所有患者中，32 例（29.9%）初診合并有低血容量性休克。 根據(jù)術(shù)前影像學(xué)評估，41 例（38.3%）腫瘤直徑超過10 cm。依據(jù)改良 LCSGJ 分期，Ⅱ期患者 45 例（42.1%），Ⅲ期 36 例（33.6%），Ⅳ期 26 例（24.3%）。 其他臨床資料見表1。

表1 不同治療方式的肝癌破裂出血患者基線資料比較

2.2 治療方式

107 例患者，初診選擇保守治療的患者24 例，其中短期內(nèi)再次行TAE/TACE 治療的患者有5 例（納入TAE/TACE 治療組）；初診選擇外科止血治療的患者17 例，其中短期內(nèi)再次行TAE/TACE 治療的患者有7 例（納入TAE/TACE 治療組），擇期行肝部分切除患者有2 例（納入分步肝切除治療組）；初診選擇TAE 治療患者66 例，其中擇期行肝部分切除患者有11 例（納入分步肝切除治療組）。 最終，107 例患者中單純保守治療組患者19 例，單獨(dú)外科止血組 8 例，TAE/TACE 治療組 67 例，分步肝切除組13 例（圖2）。 接受4 組不同治療方式的患者，組間在年齡、肝硬化、血清AFP 水平、Child-Pugh 評分及改良LCSGJ 分期的構(gòu)成比例上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 中位生存期

107 例患者的中位生存期為 135 d，6 個(gè)月、1年、2年和 3年的累積生存率分別為 44%、32%、19%和16%。 其中，保守治療、外科止血、TAE/TACE治療和分步肝切除患者的中位生存期分別為20、66、178 和 1 170 d。

2.4 預(yù)后因素

單因素分析結(jié)果顯示：年齡（P=0.032）、腫瘤數(shù)目（P=0.002）、腫瘤直徑（P=0.003）、改良 LCSGJ 分期（P＜0.001）、AFP 水平（P=0.001）、Child-Pugh 分級（P＜0.001）及治療方式（P＜0.001）與患者預(yù)后相關(guān)（表 2）。 多因素 Cox 回歸分析（表 3）顯示：較大的腫瘤直徑（P=0.020），較差的 Child-Pugh 評分（P=0.018）及較晚的改良LCSGJ 分期（P＜0.001）為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（圖3），而分步肝切除（P＜0.001）為患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素（圖4）。

圖2 107 例肝癌自發(fā)破裂出血患者治療的流程圖

圖3 107 例肝癌自發(fā)破裂出血患者依據(jù)改良LCSGJ 分期而作的生存曲線

圖4 107 例肝癌自發(fā)破裂出血患者依據(jù)治療方式而作的生存曲線

3 討論

肝癌破裂出血的臨床發(fā)生率較低，但病死率高，患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差。 限于病例數(shù)較少，目前治療方式的選擇尚未達(dá)成共識。 本研究表明，即使是初診肝癌出血患者，急診止血聯(lián)合分步肝切除術(shù)，能明顯改善患者的預(yù)后，是患者長期生存期的獨(dú)立保護(hù)因素。 同時(shí)，肝功能Child-Pugh 評分，腫瘤直徑及改良LCSGJ 分期也是患者長期生存期的重要影響因素。

根據(jù)日本的LCSGJ 分期［10］，自發(fā)性腫瘤破裂將腫瘤T 分期增加到T4 期；也就是說，所有破裂肝癌都應(yīng)劃分到TNM 分期中的Ⅳ期（即使是小而單一的腫瘤）。 然而我們的研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有肝癌破裂出血患者的預(yù)后都較差。 既往Aoki 等［2］也提出，腫瘤破裂出血因素會影響肝癌患者的預(yù)后，但它的影響不足以抵消其他所有腫瘤因素的影響（例如腫瘤數(shù)目和腫瘤大?。?，研究結(jié)果顯示，雖然破裂出血對肝癌患者的基線生存曲線上有額外的負(fù)影響，但該影響相當(dāng)于將TNM 腫瘤分期向前推進(jìn)了0.5～2 個(gè)級別，并不能將所有破裂出血肝癌劃歸于Ⅳ期。 所以，本研究中使用了改良LCSGJ 分期進(jìn)行分析。單因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，肝癌破裂患者中符合改良LCSGJ Ⅱ期標(biāo)準(zhǔn)的患者生存曲線（中位生存期：443 d）要明顯優(yōu)于Ⅲ期（中位生存期：96 d）和Ⅳ期（中位生存期：28 d）。 多因素分析同樣表明，改良 LCSGJ 分期（排除腫瘤破裂出血因素）是患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果也再次證實(shí)改良LCSGJ 分期對于肝癌、尤其是破裂性肝癌更加具有實(shí)用價(jià)值。

與本中心既往研究結(jié)果相仿［11］，本研究也顯示腫瘤相關(guān)因素（腫瘤直徑）及患者相關(guān)因素（Child-Pugh 評分）是肝癌破裂出血患者長期生存的重要預(yù)后因素。 此外，本研究107 例患者中，保守治療、外科止血、TAE/TACE 治療和分步肝切除的中位生存期分別為 20、66、178 和 1170 d（P＜0．001）。 盡管相較于其他治療方式，分步肝切除的患者，在腫瘤分期及肝功能評分等方面相對較好，生存期相對較長。 但在進(jìn)一步的Cox 多因素分析顯示治療方式的選擇也是影響患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。 早期積極的止血治療（主要是TAE 治療），能促進(jìn)初診不可切除肝癌破裂出血患者快速穩(wěn)定的止血，肝功能的損傷輕、恢復(fù)快，也能進(jìn)一步細(xì)致評估腫瘤進(jìn)展程度。 在隨訪過程中，對于合適的患者，積極聯(lián)合分步肝切除術(shù)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對較小，能顯著延長患者的生存期，甚至有治愈的可能［6-7，12］。 而對于無二期肝切除可能的患者，TAE/TACE 治療，作為姑息性的腫瘤治療方式，較單純保守治療（包括口服分子靶向藥）及外科止血治療，也能明顯延長患者的生存期［11，13］。

表2 影響破裂出血肝癌患者生存期的單因素分析（Kaplan-Meier 法） n（%）

表3 影響破裂出血肝癌患者生存期的多因素Cox 回歸分析（Forward：LR 法）

本研究共篩選了13 項(xiàng)可能影響肝癌破裂出血患者生存期的變量進(jìn)行分析，其中血清AFP 水平作為一種腫瘤標(biāo)志物，常用于肝癌的臨床診斷。 目前用于預(yù)測肝癌患者預(yù)后的 CLIP 評分法（1998）、French 評分法（1999）和 CUPI 評分法（2002）均納入了血清AFP 水平［14-16］，提示其也是預(yù)測患者臨床預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。 而本研究中，單因素分析顯示低血清AFP 水平患者的生存預(yù)后（中位生存期：312 d）明顯優(yōu)于高血清AFP 水平的患者（中位生存期：96 d），但在多因素分析顯示，血清AFP 水平并不是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。 在未來的研究中，我們希冀通過擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探究血清AFP 水平對肝癌破裂出血患者預(yù)后的確切影響。

本研究也有不足之處。 首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，回顧性研究的缺陷不能完全避免。 其次，雖然多因素回歸分析有助于減少結(jié)果的偏差，但是本研究中治療方式的選擇存在偏倚可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。