紫杉醇-順鉑方案經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注化療治療不可切除非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用

黃坤林，劉玉金

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的惡性腫瘤之一［1］，其發(fā)病率和死亡率高居首位［2-3］。 靜脈化療和放療在NSCLC 的治療中有著廣泛的應(yīng)用。然而，由于年齡的增長或患者體力狀態(tài)（performance status，PS）不佳，許多患者無法耐受這些治療。 近年來，經(jīng)動脈灌注化療（TAI）因其重復(fù)性好、不良反應(yīng)少而被應(yīng)用于 NSCLC 的治療［4-7］。 然而，TAI 對 NSCLC 的療效尚未得到公認(rèn)。 本研究旨在評價TAI 治療不可切除NSCLC 的療效，并分析影響生存預(yù)后的因素。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 本研究選取2014年1月至2018年12月我院收治的不可切除NSCLC 患者64 例，其中男 48 例，女 16 例，年齡 49～89 歲，平均（68.4±9.0）歲。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)，所有患者均被告知TAI 治療的詳細(xì)信息，并簽署書面知情同意書。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞病理學(xué)確診的NSCLC 患者；②影像學(xué)評估不可切除或拒絕手術(shù)、靜脈化療、放療、局部消融、粒子植入等治療者；③基因檢測EGFR、AIK 突變陰性或者不能耐受分子靶向治療者；④接受TAI（TP 方案）治療；⑤未接受其他特殊治療者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病及其功能嚴(yán)重障礙者，嚴(yán)重精神病不能配合患者；②凝血功能障礙、活動性感染、活動性出血不能糾正者；③骨髓抑制嚴(yán)重及其他化療相關(guān)禁忌者。 ④無肺外轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 TAI 治療 一般選擇股動脈穿刺入路，2 例經(jīng)橈動脈入路。 常規(guī)消毒、鋪巾，以2%利多卡因局麻后，以Seldinger 方法穿刺股動脈或橈動脈，在DSA透視下將 MIK 或 Cobra 導(dǎo)管（COOK 公司）分別插管至雙側(cè)支氣管動脈、肋間動脈、膈下動脈和胸廓內(nèi)動脈，造影證實(shí)確定為腫瘤供血動脈后，緩慢注入稀釋后的化療藥物（紫杉醇80 mg/m2和順鉑60 mg/m2）（圖1），若有多支供血動脈，則將藥物適宜分配。 并隨時詢問、檢查患者胸部及雙下肢感覺及肌力。 IAI 后，將 2.6～2.8 F 微導(dǎo)管（ASAKI、Terumo）避開脊髓動脈、肋間動脈等超選擇插管至腫瘤供血動脈后，透視下緩慢地漂注混合對比劑的明膠海綿栓塞顆粒（150～350 μm，杭州愛立康公司）栓塞腫瘤供血動脈（圖2）。

TAI 每3～6 周重復(fù)1 次，直到腫瘤進(jìn)展或因體力狀態(tài)等原因無法繼續(xù)。所有患者在每次TAI 前后進(jìn)行止咳、化痰等對癥治療。 每例患者在TAI 前1 周內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)和肝腎功能及胸部CT 檢查及后續(xù)隨訪。

圖1 女性，49 歲，不可切除肺腺癌治療過程

圖2 男性，50 歲，右中、下肺不可切除肺鱗癌治療過程

1.2.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 對每例患者進(jìn)行腫瘤染色分級。 腫瘤染色按Ⅰ到Ⅳ級表示腫瘤染色程度分別為0～25%、26%～50%、51%～75%和＞75%［8］。用 RECIST1.1 評價腫瘤的治療反應(yīng)［9］。 疾病客觀緩解定義為CR+PR，疾病控制定義為CR+PR+SD。使用3.0 版《不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》評估治療不良反應(yīng)［10］。 腫瘤進(jìn)展時間（tumor progression time ，TTP）定義為從第 1 次 TAI治療到首次檢查顯示腫瘤進(jìn)展（PD）的時間長度。那些從未穩(wěn)定過的患者被定義為有0 個月的TTP。 生存期（overall survival，OS）的定義是從第 1 次 TAI 到患者死亡的時間。 在每個TAI 周期后1 個月進(jìn)行胸部CT 檢查，在最后一個TAI 周期后2～3 個月進(jìn)行胸部CT 檢查，以確定治療反應(yīng)和TTP。每3～6 個月行腦部MRI 和腹部CT、 骨掃描或PET-CT 檢查評估。隨訪結(jié)束于患者死亡時或本研究結(jié)束時。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計計算均使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行。 計量資料用表示。 用 Kaplan-Meier 曲線計算 OS和TTP。應(yīng)用單因素和多因素Cox 回歸分析確定OS和TTP 的影響因素。 多因素分析中的協(xié)變量是單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的因素。 P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線數(shù)據(jù)

64 例患者共進(jìn)行 172 個TAI 周期（平均每例2.7 個周期）。 29 例患者接受至少3 個周期的 TAI（16 例接受 3 個周期，2 例接受 4 個周期，3 例接受5 個周期，8 例接受 6 個周期）。 35 例患者進(jìn)行 1 個周期（n=23）或 2 個周期（n=12）TAI 治療。 64 例患者中有102 支支氣管動脈和42 支非支氣管動脈確定為腫瘤供血動脈。39 例患者僅以支氣管動脈作為腫瘤供血動脈。 25 例除支氣管動脈供血外，15 例合并胸廓內(nèi)動脈供血，5 例合并2～3 支肋間動脈、3 例合并膈動脈和2 例合并胸外側(cè)動脈作為腫瘤供血動脈。 腫瘤病理類型：43 例為腺癌，18 例鱗癌，3 例鱗腺癌。 低分化50 例，中分化11 例，高分化 3 例。腫瘤染色分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，分別占 4 例（6%）、22例（34%）、32 例（50%）和 6 例（10%）。

2.2 TAI 相關(guān)并發(fā)癥

TAI 相關(guān)并發(fā)癥包括咳嗽（n=6）、輕度胸痛（n=3）和一過性雙下肢麻木感（n＝2）。 這些并發(fā)癥無需特殊處理。 經(jīng)支氣管動脈栓塞術(shù)的患者均未發(fā)生異位栓塞。 無其他嚴(yán)重與操作相關(guān)的并發(fā)癥。

2.3 隨訪

隨訪至研究終點(diǎn)，63 例死亡，1 例生存。死亡原因包括腫瘤進(jìn)展（n=26）、多臟器功能衰竭（n=19）、肺部感染（n=15）和呼吸衰竭（n=3）。 完全緩解（CR）2 例，部分緩解（PR）29 例，疾病穩(wěn)定（SD）22 例，客觀緩解率（CR+PR）46.9%，疾病控制率（CR+PR+SD）81.3%。

全部患者平均TTP 為 6.7 個月，中位 TTP3 個月（圖 3）。 平均 OS 為 9.8 個月，中位 OS 6 個月。6 個月、12 個月、24 個月累積生存率分別為54.7%、29.7%、9.4%（圖 4）。

圖3 經(jīng)TAI 治療的NSCLC 患者的腫瘤進(jìn)展時間圖

圖4 經(jīng)TAI 治療的NSCLC 患者的總生存期

根據(jù)單因素分析，影響預(yù)后的因素是存在支氣管動脈之外的異位體動脈供血（HR，3.026；95%CI 1.387-6.602；P=0.005）和治療周期數(shù)≥3（HR，0.352；95%CI 0.151-0.819；P＝0.015）?；诙嘁蛩胤治觯绊戭A(yù)后的獨(dú)立因素也是存在支氣管動脈之外的異位體動脈供血（HR，3.171；95%CI 1.574-6.387；P=0.001）和治療周期數(shù)≥3（HR，0.278；95%CI 0.133-0.580；P＝0.001）（表 1）。

表1 NSCLC 影響預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

本研究探討TAI 治療不可切除NSCLC 的臨床療效及安全性。結(jié)果顯示總有效率為46.9%，疾病控制率為81.3%，與先前關(guān)于TAI 治療晚期NSCLC 的研究結(jié)果相當(dāng)［4-6］。

血管生成對于腫瘤的生長至關(guān)重要，也是TAI治療的解剖基礎(chǔ)。 由于肺有兩個獨(dú)立的循環(huán)，即負(fù)責(zé)氣體交換的肺循環(huán)和負(fù)責(zé)肺、支氣管自身營養(yǎng)的支氣管動脈等體循環(huán)。 早期不少學(xué)者想當(dāng)然地認(rèn)為肺癌是雙重血供，因此需要經(jīng)肺動脈和支氣管動脈等體循環(huán)分別進(jìn)行區(qū)域性灌注化療。 但是，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，證實(shí)肺癌的供血動脈是支氣管動脈等體循環(huán)，肺動脈不參與肺癌的血供［11-12］。有研究表明雖然肺循環(huán)可以滿足腫瘤發(fā)生的代謝需要，但腫瘤的進(jìn)一步生長需要從高度增殖的支氣管循環(huán)中生成血管［13］。 一項(xiàng)研究對 59 例肺癌患者的供血動脈進(jìn)行多層螺旋CT 血管造影，提示79%左右的肺癌供血動脈為支氣管動脈，5%為肋間動脈，7%為胸廓內(nèi)動脈，9%為膈動脈［14］。所以目前越來越多的學(xué)者接受肺癌的供血動脈主要是支氣管動脈、肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈、膈動脈等體循環(huán)動脈的觀點(diǎn)。

TAI 病變區(qū)局部化療藥物的藥效可達(dá)到靜脈化療的 2～6 倍［15］。 因此，TAI 可以通過使用相對少量的化學(xué)藥物來達(dá)到腫瘤區(qū)域較高的有效濃度［15］，從而降低全身藥物不良反應(yīng)。 這也是TAI 能以較低的毒性達(dá)到良好療效的原因。 另外，在保證安全的前提下給予適當(dāng)栓塞阻斷腫瘤血供也是獲益的重要保障。

通過單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)除支氣管動脈外，更多的腫瘤供血動脈是TTP 和OS 的影響因素。腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子，以誘導(dǎo)新血管的形成，腫瘤通過血管生成獲得營養(yǎng)［16］。 肺癌供血動脈除支氣管動脈外，更多的腫瘤供血動脈，還可能提示腫瘤具有較強(qiáng)的血管生成和進(jìn)展能力。 因此本研究認(rèn)為TTP 和OS 可能與除支氣管動脈外的異位供血動脈有關(guān)，TAI 就要盡可能顧及腫瘤所有供血動脈。

綜上，本研究表明TAI 對晚期不可切除NSCLC的生存質(zhì)量及生存期是明顯獲益的，也是安全可靠的，值得臨床推廣應(yīng)用。 因回顧性研究有其局限性，需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本及隨機(jī)對照研究。