經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練改善帕金森病認(rèn)知障礙的臨床療效觀察

孫莉，王舒，葉維，莫丹

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元減少為主要特點的常見神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致運動癥狀如運動遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙等，以及認(rèn)知障礙、睡眠障礙、嗅覺減退、感覺異常等非運動癥狀[1]。其發(fā)病僅次于阿爾茨海默病，嚴(yán)重影響患者的日常生活能力和生活質(zhì)量，增加患者家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前帕金森病的主要治療方式是使用多巴胺能藥物，早期可明顯控制患者癥狀，然而隨著病程的延長，副作用的出現(xiàn)明顯限制了治療的有效性和耐受性。近年來隨著人們對非侵入性電刺激臨床應(yīng)用的不斷探索，經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)在改善PD患者運動癥狀，如步態(tài)及運動遲緩等方面的作用不斷被專家學(xué)者們證實[2-3]，隨著研究深入也證實tDCS在改善PD患者睡眠障礙、抑郁癥等非運動癥狀也具有臨床作用[4-5]。同時學(xué)者們發(fā)現(xiàn)將tDCS陽極至于左側(cè)背外側(cè)額葉，可以改善健康受試者或神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認(rèn)知功能[6]。為進(jìn)一步研究tDCS對PD患者認(rèn)知功能的改善作用，本研究運用tDCS陽極作用于左背外側(cè)額葉聯(lián)合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，觀察治療4周后PD患者認(rèn)知功能改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016年7月～2018年7月在我院神經(jīng)內(nèi)科及康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的帕金森病伴有不同程度認(rèn)知功能障礙患者26例，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)；Hoehn-Yahr分級標(biāo)準(zhǔn)≤3分；有明確認(rèn)知障礙，13分≤簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)≤20分；既往無精神病史，近2周內(nèi)未服用任何抗精神病類藥物；無顱腦外傷、腦血管性疾病、顱內(nèi)占位等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有交流障礙，聽力下降，及其他嚴(yán)重身體疾病無法配合完成訓(xùn)練者；顱內(nèi)有支架、心臟起搏器等經(jīng)顱直流電刺激禁忌癥者；近期計劃調(diào)整藥物治療患者；教育年限≤5年。其中男性15例，女性11例，年齡在45～78歲；采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和tDCS組各13例。本研究持續(xù)4周，對照組脫落2例，剩余11例，失訪率15.4%，2例患者回當(dāng)?shù)刈孕锌祻?fù)；tDCS組脫落2例，剩余11例，失訪率15.4%，其中1例患者回家自行康復(fù)，1例因合并重癥肺部感染轉(zhuǎn)至其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)。最后2組患者各納入11例，所有入組患者均已接受合適(穩(wěn)定)的左旋多巴和(或)多巴胺激動劑治療至少2周，且在整個研究期間穩(wěn)定、規(guī)律服藥治療。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組一般基本資料比較

1.2 方法 2組患者均延續(xù)正規(guī)抗帕金森藥物治療方案，同時加以計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練。采用計算機(jī)輔助認(rèn)知功能評估訓(xùn)練系統(tǒng)(北京鑫聯(lián)盛科技有限公司，型號:XLS-rzv6.0)，由專業(yè)認(rèn)知康復(fù)治療師制定康復(fù)訓(xùn)練方案，指導(dǎo)患者訓(xùn)練。具體方法包括：視覺空間結(jié)構(gòu)能力訓(xùn)練、執(zhí)行與解決問題能力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、記憶訓(xùn)練、計算力訓(xùn)練等。計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練1次/d，40min/次，5d/周，共4周。tDCS組在此基礎(chǔ)上加用tDCS治療，經(jīng)顱直流電刺激儀采用微電流刺激儀EM8060(武漢億邁醫(yī)療科技有限公司)，電極采用5cmx7cm等滲鹽水明膠海綿電極，刺激電極(陽極)置于左背外側(cè)額葉皮質(zhì)，參考電極(陰極)置于對側(cè)眼眶上部。tDCS治療電流強(qiáng)度為2mA，1次/d，20min/次，5d/周，共4周。對照組僅在治療開始30s內(nèi)給予tDCS假性刺激，隨后停止電流刺激。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前及治療4周后對患者進(jìn)行以下評定：MMSE量表包含5項檢查項目，即定向力、記憶力、計算力、回憶力及語言功能，總30分，分值越低，提示患者認(rèn)知功能越差。蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：包括視空間與執(zhí)行能力、命名、延遲回憶、定向等11個檢查項目，共30分，分?jǐn)?shù)越高，提示患者認(rèn)知功能越好。洛文斯頓認(rèn)知功能評定測驗(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA)：包括6個項目，即定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織和思維運作，共115分，以及2個附加項(注意力和專注力)，分?jǐn)?shù)為4分。為進(jìn)一步評估患者注意力，我們剔除LOTCA量表附加項，采用d2注意力測驗進(jìn)行注意力測評，得分越高，提示患者認(rèn)知功能越好[7]。d2注意力測驗量表：測驗材料由字母(d，p)及1～4條短線組成。短線在上述字母的上部或下部以單個或成對的形式出現(xiàn)。要求患者仔細(xì)觀察每一行字符，劃掉所有帶有兩條短線的字母“d”，每一行要求患者在20s內(nèi)完成，共14行，每行47個字符，共658個字符。集中程度指患者正確刪除目標(biāo)刺激數(shù)減去刪除干擾刺激數(shù)[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后MMSE評分比較 治療前2組MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組MMSE評分較治療前均明顯提高(均P<0.05)，且tDCS組MMSE評分較對照組明顯提高(P<0.05)，見表2。

表2 2組治療前后MMSE評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.2 2組治療前后MOCA評分比較 治療前2組MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組MoCA評分較治療前均明顯提高(均P<0.05)，且tDCS組MoCA評分較對照組明顯提高(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后MoCA評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.3 2組治療前后LOTCA評分比較 治療前2組LOTCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組LOTCA評分在定向能力、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織和思維操作這6個方面較治療前均明顯提高(均P<0.05)，且tDCS組LOTCA評分的6個方面較對照組均明顯提高(均P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后LOTCA評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

2.4 2組治療前后D2注意力測驗量表評分比較 治療前2組D2注意力測驗量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后，2組D2注意力測驗量表評分較治療前均明顯提高(均P<0.05)，且tDCS組D2注意力測驗量表評分較對照組明顯提高(P<0.05)，見表5。

表5 2組治療前后D2注意力測驗量表評分比較 分，

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

當(dāng)前研究表明每年新確診的PD患者中約15%～25%伴有輕度認(rèn)知障礙，有些患者認(rèn)知障礙甚至早于運動癥狀出現(xiàn)，帕金森病伴輕度認(rèn)知障礙致癡呆年發(fā)病率為9%～15%，帕金森病伴認(rèn)知障礙的治療方法多采用藥物治療，其治療效果并不理想，同時加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-11]。tDCS由于安全、有效、經(jīng)濟(jì)、易于攜帶等優(yōu)點，成為非侵入性電刺激研究的熱點。隨著tDCS對改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中所致的運動功能、言語功能、吞咽功能、認(rèn)知功能障礙的深入探究，tDCS是否具有改善帕金森病運動及非運動癥狀的作用成為國內(nèi)外研究的重點。tDCS是一種極具前景的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過利用低強(qiáng)度(1～2 mA)直流電刺激大腦皮層區(qū)域，調(diào)節(jié)神經(jīng)元靜息膜電位，陽極具有增加皮層活動和興奮性的特點，而陰極則恰恰相反，從而達(dá)到促進(jìn)或抑制神經(jīng)活動[12]。前期研究證實tDCS陽極作用于左背外側(cè)額葉腦區(qū)，可提高皮層興奮性，改善健康受試者及腦卒中患者工作記憶、執(zhí)行能力等[13]。部分研究者發(fā)現(xiàn)tDCS刺激可改善PD患者工作記憶、執(zhí)行功能、日常生活能力[14-16]。我們將tDCS陽極置于PD患者左背外側(cè)額葉聯(lián)合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練，通過對患者定向、執(zhí)行功能、計算力、記憶力、視知覺、空間知覺、動作運用、注意力等功能的評定，進(jìn)一步明確tDCS是否具有改善PD患者認(rèn)知功能的作用。根據(jù)評定結(jié)果可知PD患者接受tDCS聯(lián)合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可顯著改善其認(rèn)知功能，PD患者主要表現(xiàn)為工作記憶與注意、視空間和執(zhí)行功能等方面損害嚴(yán)重，部分患者可能合并情緒障礙，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)情緒障礙干擾測試威斯康星卡片測試、Stroop測試等執(zhí)行功能測試表現(xiàn)，因此我們選取了MoCA做為評估患者執(zhí)行功能的評定量表[17-18]，同時為檢測患者注意力改善情況，我們采用D2注意力測驗評定。研究證實tDCS聯(lián)合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練4周可顯著提高患者M(jìn)OCA評分，改善其視空間和執(zhí)行能力，同時提高D2注意力測驗集中程度評分，改善患者注意力。tDCS改善PD患者認(rèn)知障礙的作用機(jī)制尚未明確，其潛在機(jī)制可能與陽極刺激促使突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)與谷氨酸結(jié)合，引起Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生長時程增強(qiáng)(Long-lasting potentiation，LTP)，激活鈣調(diào)蛋白激酶II (CaM kinase II，CaMKII)、絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)、受體酪氨酸激酶、cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP response element bound protein，CREB)等，啟動下游信號分子反應(yīng)，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶[19]。還可能與tDCS陽極刺激可增加腦局部血流有關(guān)，tDCS改善PD患者認(rèn)知功能可能與刺激后局部腦血流量增加，改善腦功能相關(guān)[20]；tDCS 陽極刺激可促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( brain derived neurotrophic factor，BDNF)蛋白表達(dá)增加，誘導(dǎo) LTP，改善患者的學(xué)習(xí)記憶能力[21]。

總之，tDCS作為一種方便、安全、有效、經(jīng)濟(jì)的物理治療方法，配合計算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以有效改善帕金森患者的認(rèn)知功能，為帕金森病患者認(rèn)知功能康復(fù)提供新思路。但是本研究只是其對帕金森合并認(rèn)知障礙的臨床療效觀察，其對潛在作用機(jī)制及作用原理尚未探討，下一步擬結(jié)合功能影像學(xué)檢查進(jìn)一步探討其原理及作用機(jī)制。