雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合谷氨酰胺治療酒精性肝硬化的效果觀察

張超

（宜賓市第一人民醫(yī)院消化內科 四川 宜賓 644000）

在我國，隨著社會經(jīng)濟發(fā)展及人民生活水平的提高，過量攝入酒精僅次于病毒性肝炎而成為導致肝損傷的第二大病因。酒精性肝病指長時間大量地攝入酒精所導致慢性肝病，根據(jù)病理進程的發(fā)展分為：酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化、酒精性肝纖維化、酒精性肝炎，酒精性肝病患者中約有三分之一會發(fā)展為酒精性肝硬化[1]。肝硬化的病理特點為肝細胞進行性變性、壞死，肝組織以彌漫性纖維化呈現(xiàn)，形成再生結節(jié)以及假小葉，嚴重者誘發(fā)肝衰竭，引起并發(fā)癥威脅患者生命[2]。研究證實，酒精性肝硬化病例會合并腸道黏膜屏障能力損害的情況，造成腸道內毒素與細菌在血流中進入，導致內毒素血癥，加速肝功能惡化[3]。所以，酒精性肝硬化的用藥期間需要重視達到保護腸道黏膜屏障功能的效果。研究證實，谷氨酰胺物質對于維持正氮平衡性能夠起到促進的作用，保持腸黏膜屏障的完整性，而微生態(tài)制劑能通過維持腸黏膜微生態(tài)平衡，修復腸黏膜屏障[4]。本研究分析雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合谷氨酰胺對酒精性肝硬化的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年6 月—2019 年6 月宜賓市第一人民醫(yī)院消化內科收治的120 例酒精性肝硬化患者的臨床資料。納入標準：符合《酒精性肝病防治指南（2018 年更新版）》[5]中關于酒精性肝硬化的診斷標準；具有長期飲酒史；肝臟B 超、CT、MRI 等檢查有典型影像學表現(xiàn)。排除標準：嗜肝病毒現(xiàn)癥感染、藥物、中毒、自身免疫等其他因素所引起的肝硬化患者；伴消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、腹膜炎、肝細胞肝癌等并發(fā)癥的患者；伴有嚴重心、肺、腎等重要器官功能不全的患者；對本研究所使用的藥物有過敏史或過敏反應的患者。所有患者按治療方案不同分為觀察組和對照組，各60 例。其中，觀察組：男42 例，女性18 例；年齡32 ～73 歲，平均年齡（56.58±14.26）歲；病程8 個月～9 年，平均病程（4.24±1.22）年；Child-Pugh 分級：A 級22 例，B 級38 例。對照組：男40 例，女性20 例；年齡33 ～74 歲，平均年齡（55.74±15.39）歲；病程10 個月～8 年，平均病程（4.37±1.18）年；Child-Pugh 分級：A 級20 例，B 級40 例。兩組性別、年齡、病程、Child-Pugh 分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均進行常規(guī)治療，包括戒酒，戒煙，低鹽飲食，護肝，利尿，補充白蛋白等對癥支持治療。觀察組在對照組基礎上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（批準文號：國藥準字S20060010，生產(chǎn)企業(yè)：杭州遠大生物制藥有限公司）口服，1.5g/次，3 次/d。谷氨酰胺顆粒（批準文號：國藥準字H20020054，生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責任公司）口服，1.0g/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標

①采用生化分析儀測定治療前后肝功能：血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）；②采用化學發(fā)光法測定腸道黏膜屏障功能指標：內毒素、D-乳酸和二胺氧化酶；③采用ELISA 法測定肝纖維化指標：透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（C-IV）、層粘連蛋白（LN）。

1.4 統(tǒng)計學方法

2.結果

2.1 兩組治療前后肝功能比較

治療前，兩組ALT、AST、TBIL 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALT、AST、TBIL 低于治療前（P＜0.05）；觀察組ALT、AST、TBIL 低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 n ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（umol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 84.90±15.94 32.35±10.99* 114.47±19.36 52.90±12.14* 73.13±10.21 32.48±5.86*對照組 60 82.07±14.81 55.48±13.35* 109.45±21.17 78.25±13.47* 74.62±10.98 43.58±7.62*t-0.29 32.60 0.37 8.47 1.12 12.43 P-＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組治療前后腸道黏膜屏障功能比較

治療前，兩組內毒素、D-乳酸和二胺氧化酶比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組內毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于治療前（P＜0.05）；觀察組內毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腸道黏膜屏障功能比較（±s）

表2 兩組治療前后腸道黏膜屏障功能比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 n 內毒素 D-乳酸（mg/L） 二胺氧化酶（U/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 0.75±0.24 0.38±0.12* 14.47±3.35 8.34±2.46* 9.71±2.81 5.54±1.63*對照組 60 0.77±0.21 0.55±0.15* 14.45±3.14 10.95±2.43* 9.63±2.92 7.49±2.81*t-0.92 12.62 0.17 6.92 0.14 8.45 P-＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較

治療前，兩組HA、PCⅢ、C-IV、LN比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于治療前（P＜0.05）；觀察組HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標比較（±s，mg/L）

表3 兩組治療前后肝纖維化指標比較（±s，mg/L）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 n HA PC Ⅲ C-IV LN治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 272.85±27.90 152.73±19.95* 176.88±23.45 96.68±13.00* 94.54±25.67 64.26±13.81* 157.95±20.70 97.83±19.61*對照組 60 274.70±26.48 184.70±18.65* 178.53±20.61 120.78±12.99* 93.56±30.04 80.23±15.22* 159.67±21.98 135.31±18.82*t - 0.39 12.32 0.23 16.06 0.36 13.41 0.120 25.52 P - ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3.討論

通過分析流行病學調查得知，目前，我國酒精性肝病疾病發(fā)生率、飲酒人數(shù)逐年升高。酒精性肝病持續(xù)發(fā)展得不到控制的情況下則會發(fā)展為酒精性肝硬化，酒精性肝硬化所致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝細胞癌、肝性腦病等疾病對患者的生命安全產(chǎn)生較為嚴重的威脅。病理研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者腸黏膜萎縮，上皮細胞間隙增寬、微絨毛被破壞、數(shù)量減少、排列紊亂，在病情發(fā)展過程中存在腸黏膜屏障功能受損[6]。機體發(fā)生肝硬化時，腸道運動功能減退導致腸道清除細菌能力降低；肝臟分泌膽汁功能障礙，使膽汁抑菌及調節(jié)腸道PH 的能力減退；腸道菌群失調，致使腸道細菌過度生長而正常菌群數(shù)目減少；腸黏膜淋巴細胞產(chǎn)生的SIgA 減少，以上因素均促使細菌在腸道中過度生長[7]。由于氧化損傷、炎癥因子釋放、內毒素血癥、一氧化氮產(chǎn)生過多等因素，腸壁發(fā)生水腫、淤血、糜爛等一系列病理變化，導致腸黏膜通透性增高，屏障功能受損，發(fā)生腸源性內毒素血癥，內毒素血癥會明顯加重肝細胞損害癥狀，促進肝細胞凋亡，導致門靜脈高壓，形成惡性循環(huán)[8-9]。因此，保護患者腸道黏膜功能是酒精性肝硬化治療方案的主要組成部分。

谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，在人體血漿和細胞中含量最為豐富，主要儲存在骨骼肌。腸道上皮細胞的能量來源為谷氨酰胺物質，促進腸上皮細胞生長、修復，是維持腸上皮細胞完整，發(fā)揮腸黏膜屏障功能的基礎。研究表明，外源性谷氨酰胺物質的補充對正氮平衡能夠起到促進的作用，促使腸黏膜細胞的更新和再生，防止腸上皮細胞過度凋亡，加速腸黏膜修復[10]。另外，谷氨酰胺還可促進腸淋巴組織中淋巴細胞增殖，提高CD3+、CD4+等細胞數(shù)量，促進SIgA 分泌，從而增強腸道的免疫功能，減少細菌和毒素移位[11]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要是通過四種不同類型的益生菌物質組成，包括蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、嬰兒雙歧桿菌等類型。益生菌作為腸道組織正常狀態(tài)的菌群，可構成機體生物屏障，另一方面可誘導腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫反應，使SIgA 分泌增多，進一步提高機體的免疫功能。研究顯示，益生菌可通過調節(jié)腸道微生態(tài)平衡，使細胞間緊密連接增強，腸上皮細胞凋亡減少，腸道黏膜通透性降低，糾正菌群失調，從而起到保護腸黏膜屏障功能的作用[12]。謝小月等[13]研究表明，谷氨酰胺結合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可有效改善酒精性肝硬化患者的肝功能及腸黏膜屏障功能。羅肇文等[14]研究表明，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合谷氨酰胺治療酒精性肝硬化具有顯著的臨床療效，能保護腸黏膜屏障功能，且能促進肝功能恢復，減輕肝纖維化。本研究結果顯示，治療后，觀察組ALT、AST、TBIL 低于對照組（P＜0.05）；觀察組內毒素、D-乳酸和二胺氧化酶低于對照組（P＜0.05）；觀察組HA、PC Ⅲ、C-IV、LN 低于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，酒精性肝硬化采用用谷氨酰胺、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合開展治療對腸黏膜屏障功能、肝功能有顯著改善，減輕肝纖維化。