關(guān)于含氟藥物及其中間體的研究進(jìn)展

郭偉威　劉琛　倪華兵　洪躍

摘 要：氟是一種本身活性十分強(qiáng)的元素，能夠與很多種元素相結(jié)合，近年來在要研究領(lǐng)域中十分活躍，已經(jīng)形成含氟抗菌、驅(qū)蟲、抗腫瘤等多類型藥物，有效豐富了藥物領(lǐng)域的類型和種類，為促進(jìn)人類健康、作物健康做出了重要貢獻(xiàn)。近幾年來，藥物研發(fā)領(lǐng)域中關(guān)于含氟藥物及其中間體的開發(fā)十分熱門，本文從含氟藥物本身入手，分析并探討含氟藥物中間體的研究進(jìn)展，希望可以為我國的藥物研究提供一些思路和參考。

關(guān)鍵詞：含氟藥物;中間體;研究

引言：

氟是眾多化學(xué)元素中電負(fù)性最強(qiáng)的一種，當(dāng)化合物中引入氟原子時，整個化合物都會因?yàn)榉訌?qiáng)烈的電負(fù)性而表現(xiàn)出不同的性質(zhì)，其中最明顯的就是化合物的電效應(yīng)、模擬效應(yīng)、酸堿性的變化。而當(dāng)這些性質(zhì)發(fā)生變化時，化合物在某些性質(zhì)上的表現(xiàn)會得到增強(qiáng)，比如在生物膜上的溶解性增強(qiáng)，能夠有效促進(jìn)藥物被生物體的吸收，提高含氟藥物在生物體內(nèi)的傳播、作用速度，實(shí)現(xiàn)更好的藥物治療效果。目前，常見的含氟藥物多是在原藥物基礎(chǔ)上引入氟原子或含氟基團(tuán)，比如三氟甲基等，這樣研發(fā)得到的含氟藥物效果明顯、副作用弱，已經(jīng)在抗菌、驅(qū)蟲、鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗腫瘤等方面發(fā)揮出了不可忽視的作用。

1.含氟藥物概述

在中西方藥物領(lǐng)域中，含氟藥物的數(shù)量已經(jīng)達(dá)到數(shù)百種，其中有部分藥物已經(jīng)成為某些疾病治療領(lǐng)域中的主要藥品或常見藥品，為人體健康發(fā)揮了重要作用。常見的含氟藥物種類如下：

1.1 抗腫瘤藥物

含氟藥物在抗腫瘤方面主要的作用機(jī)理屬于抗代謝類和激素類，其中包括抗代謝類含氟藥物主要包括5-氟脲嘧啶（5-FU）等，激素類含氟藥物主要包括氟他胺等。其中5-氟脲嘧啶是含氟抗腫瘤藥物中研究進(jìn)展非常的一支，藥物研究人員已經(jīng)在其基礎(chǔ)上研制出了很多新藥，比如5-氟脲嘧啶-1-基的磷二肽化合物、卟啉-5-氟尿嘧啶化合物、5-氟尿嘧啶-1-乙酸等，這些新藥也在抗腫瘤領(lǐng)域中起到了越來越大的作用。

1.2 抗菌藥物

含氟藥物在抗菌方面的主要品種是氟氯青霉索、5-氟胞嘧啶和氟代喹諾酮酸類，具備抗菌譜廣、活性高等優(yōu)勢，是目前市場上十分熱門的抗菌類藥物。身邊藥房里常見的含氟抗菌藥物主要包括諾氟沙星、氧氟沙星、托氟沙星、氟羅沙星、那氟沙星、左氟沙星等超過15個品類，占據(jù)了抗菌類要的大半市場份額。目前，我國的含氟抗菌藥物領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)相對成熟，對國外成熟的含氟抗菌藥物基本可以做到仿制，也已經(jīng)具備獨(dú)立開發(fā)含氟抗菌藥物的能力，這得益于夠豐富的螢石資源和含氟藥物中間體的研究能力。

1.3 抗寄生蟲藥物

含氟抗寄生蟲藥物的主要品種包括甲氟喹、氟苯咪唑等，這些藥物的作用原理是干擾寄生蟲本身的酶系統(tǒng)，達(dá)到從而干擾寄生蟲代謝效果的目的，實(shí)現(xiàn)對寄生蟲的驅(qū)逐和殺滅。在眾多抗寄生蟲藥物中，甲氟喹是十分重要的抗瘧藥物，西方國家對這種藥物的研究已經(jīng)基本成熟，甲氟喹也城內(nèi)抗瘧的關(guān)鍵藥物。除此外，氟苯噠唑也是一種十分重要且作用明顯的抗原蟲藥物，常用于抑制和驅(qū)除人畜共患的線蟲、絳蟲，是一種廣譜驅(qū)蟲藥。

1.4 非甾體抗炎藥物

非甾體抗炎藥物特指不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，市場中常見的是阿司匹林、布洛芬等藥品，這些藥品具有抗炎癥、退熱、止痛等優(yōu)秀作用，多用于關(guān)節(jié)炎、脊椎炎等疾病方面的治療。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，非甾體抗炎藥物表現(xiàn)出了很多不良反應(yīng)，比如消化不良、消化性潰瘍、肝臟輕度損傷、頭痛、頭暈、失眠、麻木、耳鳴、腎臟疾病、凝血障礙、過敏、心血管疾病幾率上升等。當(dāng)藥物研發(fā)人員將氟原子引入非甾體抗炎藥物時發(fā)現(xiàn)，含氟非甾體抗炎藥物的效果提升、用量減小、副作用減小，充分發(fā)揮了非甾體抗炎藥物的優(yōu)勢，彌補(bǔ)了非甾體抗炎藥物的劣勢。市場中常見的含氟非甾體抗炎藥物主要包括氟比洛芬、氟苯水楊酸等。

除以上四種外，含氟藥物在中樞神經(jīng)的抑制和治療上還發(fā)揮了重要作用，目前含氟藥物已經(jīng)被大量應(yīng)用在安定劑、鎮(zhèn)痛劑、肌肉松馳劑等方面，起到了抗心律失常、抑制神經(jīng)元、擴(kuò)張血管等作用。因此，含氟藥物在現(xiàn)代醫(yī)療藥品領(lǐng)域中的作用不可忽視。

2.含氟藥物合成中間體的研究進(jìn)展

含氟藥物的中間體一般指有機(jī)氟化物，這種含氟物質(zhì)本身具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性、生理活性、脂溶性等優(yōu)勢，能夠有效調(diào)節(jié)生物體中的電子等參數(shù)，從而時含氟藥物表現(xiàn)出更加優(yōu)秀的療效，減少含氟藥物的用量和毒副作用，充分推動了含氟藥物領(lǐng)域本身的發(fā)展和壯大?？梢哉f有機(jī)氟化物的能力和效果越強(qiáng)，含氟藥物的研究質(zhì)量越高，研究效果越優(yōu)秀。

2.1 2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸

2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸是一種十分優(yōu)秀的含氟藥物中間體，是2-三氟甲基苯胺、水合氯醛、鹽酸羥胺、濃硫酸、氫氧化鈉的合成產(chǎn)物。最初前三種材料合成的是2-氨基的衍生物，這種衍生物先后經(jīng)歷濃硫酸生成鄰位二羰基衍生物，雙氧水生成2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸。2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸是一種優(yōu)秀的抗菌、抗炎、抗血栓藥物。

2.2 2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺

2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一種十分重要的含氟藥物中間體，能夠通過多種方式進(jìn)行人工合成。目前，最常見的合成2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法是在壓力釜中加入3，4-二氯三氟甲苯、DMF 和KOH三種原材料，使得釜中發(fā)生安化反應(yīng);待氨化反應(yīng)基本結(jié)束時進(jìn)行氨化產(chǎn)物的分離，最后進(jìn)行氯化和去甲基操作。2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺能夠成為多種醫(yī)療藥品、農(nóng)業(yè)藥物研發(fā)的主要煙癮是含氟芳香族化合物獨(dú)特的活性。

2.3 4-（3-三氟甲基）苯基-4-哌啶醇

4-（3-三氟甲基）苯基-4-哌啶醇是一種重要的治療腸胃疾病的藥品中間體，主要通過人工合成。在最早時期4-（3-三氟甲基）苯基-4-哌啶醇的合成成功率較低，是因?yàn)槠洳僮鳁l件苛刻、流程繁瑣、需要使用劇毒藥物，危險性較高。

結(jié)束語：

氟本身是一種活性性能高、控制難度大的元素，想要在化合物中引入氟原子，尤其是定位引入時難度非常大，因此，我國對于含氟藥物及其中間體的研究還有很長的一段路要走。

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