應(yīng)用細胞色素P450知識對臨床藥學監(jiān)護實踐的重要性探討

羅萬慰

（江蘇大學附屬武進醫(yī)院，常州市 213002）

細胞色素P450（CYP）又稱混合功能氧化酶和單加氧酶，為一類亞鐵血紅素——硫醇鹽蛋白的超家族，是一種單鏈的B族細胞色素蛋白，包括許多同工酶，主要存在于成人的肝臟中，在藥物代謝中起著重要作用。臨床上醫(yī)師為患者使用對CYP產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用的藥物，同時使用CYP底物，勢必會產(chǎn)生藥物相互作用，影響底物正常代謝，甚至可引發(fā)藥物不良反應(yīng)。藥物相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學相互作用的40%[1]。我國因藥源性疾病及用藥不當，造成的危害相當嚴重，不恰當用藥、多藥并用及用法用量不當?shù)仁窃斐稍摻Y(jié)果的主要因素[2]。

為了提高臨床合理用藥水平，避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提醒醫(yī)師合理用藥，筆者對30例臨床病案的用藥情況進行了分析總結(jié)，旨在希望臨床醫(yī)師為患者用藥時，盡可能考慮到CYP對藥物代謝的影響，也希望臨床藥師參與臨床查房時，積極利用CYP知識為臨床服務(wù)，為患者服務(wù)。

1 資料與方法

被分析30例病例資料及數(shù)據(jù)均來自臨床；用隨機的方式選擇住院期間臨床用藥與CYP有關(guān)的已出院病例，然后用CYP有關(guān)知識對30例病例用藥時所出現(xiàn)的與CYP有關(guān)的藥物相互作用進行合理用藥分析并進行總結(jié)。

1.1 30例病例常用CYP底物、誘導(dǎo)劑及抑制劑

1.1.1 CYP3A4。底物：氨氯地平、卡馬西平、克拉霉素、氯硝西泮、地西泮、地高辛、利多卡因、硝苯地平、奧美拉唑、潑尼松、辛伐他汀、R-華法林；誘導(dǎo)劑：地塞米松、苯巴比妥、潑尼松；抑制劑：西咪替丁、克拉霉素、甲硝唑、硝苯地平、奧美拉唑。

1.1.2 CYP1A2。底物：克拉霉素、地西泮、利多卡因、R-華法林、茶堿；誘導(dǎo)劑：奧美拉唑、苯巴比妥；抑制劑：克拉霉素、左氧氟沙星、奧美拉唑。

1.2 病例基本情況

30例參與與CYP有關(guān)的藥物相互作用的病例中，年齡20～84歲，其中60歲以上21例，占70%；男性18例，占60%；女性12例，占40%。

1.3 藥物合用情況

30例參于CYP藥物相互作用的藥物共90種（次），藥物之間合用共38例次。其中包括與CYP有關(guān)的底物與抑制劑和（或）誘導(dǎo)劑同時使用的藥物次數(shù)，以及2個以上底物與2個以上抑制劑或2個以上誘導(dǎo)劑同時使用的例次。參與CYP藥物相互作用的藥物合用情況見表1。

表1 參與CYP藥物相互作用的藥物合用情況Tab 1 Drug combination of CYP involved in drug interactions

1.4 藥物兼具性質(zhì)

參與與CYP有關(guān)的部分藥物兼具底物和抑制劑或底物和誘導(dǎo)劑、或誘導(dǎo)劑和抑制劑的性質(zhì)，在藥物相互作用中起著雙重作用。參于CYP藥物相互作用的部分藥物兼具性質(zhì)具體見表2。

表2 參于CYP藥物相互作用的部分藥物兼具性質(zhì)Tab 2 Part property of CYPinvolved in drug interaction

1.5 CYP種類及酶的作用

在調(diào)查的病例中，參與的CYP只有2個，其中CYP3A4有29人次，占82.9%；CYP1A2有6人次，占17.1%。由酶的抑制引起的藥物相互作用31例次，占68.9%；由酶的誘導(dǎo)引起的藥物相互作用14例次，占31.1%。

2 討論

2.1 抑制劑的作用影響

抑制劑在病例中參與比例較高，抑制劑在體內(nèi)的作用強度與其濃度有關(guān)，酶抑制作用時間取決于其半衰期。如在多名患者用藥中，均使用了奧美拉唑，其既是CYP3A4的抑制劑、底物，也是CYP1A2的抑制劑，雖然其血漿消除半衰期為0.5～1 h（慢性肝病患者為3 h），但單次或多次給藥時，該藥氧化代謝存在著明顯的個體差異，主要表現(xiàn)為某些個體對藥物的羥化代謝能力低下或有缺陷，使原型藥物消除緩慢，消除半衰期延長，藥-時曲線下面積（AUC）明顯增加。對慢乙?；x者，同時服用奧美拉唑和CYP1A2代謝的藥物時應(yīng)慎重[3]。因此，在使用該藥的同時，使用與之有與CYP有相互作用的藥物，將增加臨床用藥的不安全性，甚至有藥物不良反應(yīng)發(fā)生的可能。如患者一，男，84歲，醫(yī)囑奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，po，qd，期間使用氯硝西泮1 mg，po，qn；潑尼松5 mg，po，qd；茶堿0.25 g，ivgtt。其中，氯硝西泮、潑尼松均為CYP3A4的底物，茶堿為CYP1A2的底物，因此在該方案中奧美拉唑既抑制了CYP3A4，使其底物氯硝西泮、潑尼松代謝受阻，濃度增加，作用時間延長；也抑制了CYP1A2，使其底物茶堿代謝受阻。又因該患者已84歲高齡，其本身肝臟功能下降，肝藥酶活性降低，藥物代謝能力下降，代謝減慢，消除半衰期延長，且老年患者代謝茶堿的功能下降35%，因此在該方案中，由于奧美拉唑的使用，加之該患者年齡因素，使氯硝西泮、潑尼松、茶堿的代謝均受到影響，增加了藥物不良反應(yīng)的危險性，患者的治療質(zhì)量有所降低。因此，臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師，在使用類似藥物時，要注意CYP的影響因素。本例中，臨床藥師建議對茶堿進行血藥濃度監(jiān)測，并減少茶堿的給藥劑量或延長其給藥時間，避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 多個底物和抑制劑合用的影響

多個底物和抑制劑同時使用方式較多，因此會對患者造成潛在的不良后果：（1）2個以上底物和1個抑制劑合用；（2）1個底物和2個以上抑制劑合用；（3）多個底物與多個抑制劑合用。

如患者二，女，70歲，醫(yī)囑氨氯地平5 mg，po，bid；卡馬西平0.1 g，po，tid；氯硝西泮0.5 mg，po，qn；硝苯地平10 mg，含服。在此醫(yī)囑中，氨氯地平、卡馬西平、氯硝西泮均為CYP3A4底物，硝苯地平為CYP3A4抑制劑兼底物，所以硝苯地平會同時影響到前三者在肝中代謝。硝苯地平半衰期呈雙相，α相為2.5～3 h，β相為5 h，半衰期不受劑量影響?？R西平單次用藥的半衰期為40～50 h，長期用藥半衰期為20～25 h，生物利用度因多種因素影響，在70%～98%不等，因此其所對應(yīng)酶被抑制時，則半衰期延長，血藥濃度提高，引起毒性反應(yīng)的可能性增大。氨氯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，結(jié)構(gòu)與硝苯地平相似，藥理學效應(yīng)也相似，其肝藥酶被抑制時，血藥濃度增加，消除降低，與硝苯地平合用，由于該患者70歲高齡，多種因素將導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。這種用藥狀況應(yīng)引起醫(yī)師的足夠重視。硝苯地平為短效降壓藥，不適宜用于長期降壓，臨床藥師建議停用。

其次，1個底物和2個以上抑制劑合用存在風險也較大。如患者三，女，70歲，醫(yī)囑為克拉霉素0.5 g，po，bid，地高辛0.125 g，po，bid，3 d后改為0.125 g，po，qd；奧美拉唑20 mg，po，tid，7 d后改為20 mg，po，bid。其中地高辛為CYP3A4底物，克拉霉素為抑制劑、奧美拉唑是底物兼抑制劑。在該病例中，地高辛正常血藥濃度范圍為0.5～2 ng·mL－1，使用時血藥濃度需考慮受其它藥物相互作用的影響。其單獨使用時，由于個體差異較大及血藥濃度安全范圍較窄的影響因素，具有極高的風險性，通常需要進行血藥濃度監(jiān)測。如果再同時使用與CYP相關(guān)的有相互作用的藥物，會增大用藥的不安全因素。臨床應(yīng)重視藥物相互作用，特別是對于治療窗窄，容易中毒的茶堿、地高辛、華法林、環(huán)孢素等藥物[4]。臨床藥師建議對地高辛進行血藥濃度監(jiān)測，或更換克拉霉素。

2.3 多種藥物合用的影響

多種藥物同時使用影響較多。如患者四，男，24歲，醫(yī)囑為氯硝西泮1 mg，po，qn；奧美拉唑20 mg，po，bid；克拉霉素0.5 g，po，bid；甲硝唑 0.4 g，po，bid。其中，氯硝西泮為CYP3A4底物，奧美拉唑、克拉霉素、甲硝唑均為CYP3A4抑制劑，而克拉霉素又為CYP1A2底物，奧美拉唑為CYP1A2誘導(dǎo)劑兼抑制劑。因為抑制劑的作用強度與濃度有關(guān)，而CYP誘導(dǎo)劑可使其活性增加，又由于CYP誘導(dǎo)劑涉及蛋白質(zhì)的合成，故開始與停用均有時間的延遲，因此對誘導(dǎo)劑的評價不能在幾周內(nèi)完成。上述藥物同時合用時，代謝過程較為雜亂，或者由于誘導(dǎo)劑的作用而使其它藥物過度代謝，難以達到正常血藥濃度；或者由于抑制劑的影響而使其它藥物代謝受阻，而使藥物不良反應(yīng)發(fā)生。本例中，臨床藥師建議更換奧美拉唑、克拉霉素，用其它無藥物相互作用的同類藥物代替。

2.4 CYP種類分析

30例病例參與藥物代謝的酶中，CYP3A4占82.9%，CYP1A2占17.1%。CYP3A負責目前常用藥物約60%的代謝，其家族主要由4個亞組組成，即CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7，其中CYP3A4是最常用酶。

2.5 老年患者用藥需特別注意

在本案調(diào)查中，60歲以上老年人占70%。隨著年齡的增大，老年人的機體各重要器官的生理和解剖結(jié)構(gòu)都有不同程度的衰退，因而使老年人對藥物在其體內(nèi)的藥動學、藥效學及藥物不良反應(yīng)等都可產(chǎn)生一系列變化，也使老年人藥物的治療量和中毒量更加接近。加之大多數(shù)老年人易患多種疾病，需同時應(yīng)用多種藥物進行治療，這樣易造成藥物之間的相互作用，增加藥物毒副反應(yīng)的發(fā)生率。再者老年人之間的個體差異較年輕人更大，臨床醫(yī)師在給老年患者醫(yī)囑時如未考慮CYP的作用，只會給老年患者造成更大的傷害。因此，臨床藥師更應(yīng)關(guān)注老年人用藥，當老年患者醫(yī)囑有潛在或已存在的藥物相互作用時，要特別提示醫(yī)師，以免由于體內(nèi)藥物濃度過高、消除半衰期延長而給老年患者造成新的藥源性疾病。

2.6 出院帶藥

多名患者在院期間使用的藥物，醫(yī)師往往在出院時再次給患者醫(yī)囑。在院期間患者出現(xiàn)不適，院方尚能檢測及得到及時醫(yī)治，在家期間患者脫離了醫(yī)院的監(jiān)護，且會有多種潛在因素影響患者用藥而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。如一些中藥提取物對CYP3A4和CYP2D6也有抑制作用，因而可延緩其底物在人體中的代謝，造成藥動學相互作用，甚至藥物不良反應(yīng)發(fā)生的可能[5，6]。因此，很多藥物在服用過程中，如無專業(yè)人員告知，將會產(chǎn)生不良后果。臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師，出院帶藥，應(yīng)盡量避免使用有CYP參與的、有藥物相互作用的藥物，以免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 結(jié)語

CYP參與體內(nèi)多種藥物代謝，可影響藥物的半衰期、清除率和生物利用度等重要藥動學參數(shù)，具有可誘導(dǎo)和可抑制的性質(zhì)，許多化學物質(zhì)對CYP可產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，進而使某些CYP的量和活性發(fā)生改變，影響CYP對其底物的代謝[7]。藥物在肝中代謝時，藥物之間可能因為是同一酶的底物和抑制劑或誘導(dǎo)劑而發(fā)生藥物相互作用。過去10年，藥物代謝機制的研究取得了一定成就，隨著分子藥理學發(fā)展，發(fā)現(xiàn)臨床將多種藥物聯(lián)合作用時存在很多不合理情況。盡管藥物相互作用的研究仍需進一步深入，且文獻報道的許多藥物相互作用只是一種推測，相互作用是否具有臨床意義尚未證實，還有許多藥物的潛在相互作用尚未被發(fā)現(xiàn)，但是臨床藥師仍應(yīng)盡可能地多了解相關(guān)知識，發(fā)現(xiàn)或預(yù)測醫(yī)囑中存在或潛在的由有關(guān)CYP參與的藥物相互作用而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的可能。提示臨床醫(yī)師在臨床給予患者醫(yī)囑時，盡可能避免此類藥物同時使用，以減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床用藥質(zhì)量，保證患者用藥安全。

[1]孫忠實，朱 珠.藥物代謝性相互作用研究進展[J].醫(yī)藥世界，2004，6（8）：60.

[2]丁國華，高 宏，孟松偉，等.合理用藥評價[M].北京：化學工業(yè)出版社，2006：2.

[3]蔡連華.質(zhì)子泵抑制劑對藥物代謝酶CYP1A2、NAT2的影響分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2007，1（10）：33.

[4]劉治軍，傅得興，孫春華，等.抗抑郁藥物相關(guān)的藥物相互作用[J].中國藥學雜志，2007，42（6）：409.

[5]李 菲，程澤能.與細胞色素P4501A2相關(guān)的藥物相互作用[J].中國藥房，2002，13（9）：568.

[6]譚 蓉，鄭志昌，王培民，等.從細胞色素P450酶角度歸納2005年版《中國藥典》收載的中成藥與其它藥物不合理配伍使用情況[J].中國藥房，2006，17（19）：1516.

[7]王廣基主編.藥物代謝動力學[M].北京：化學工業(yè)出版社，2005：40.