Prader-Willi綜合征飲食營養(yǎng)管理新進展

周怡瑤，羅飛宏

(復旦大學附屬兒科醫(yī)院a.臨床營養(yǎng)科，b.臨內(nèi)分泌遺傳代謝科，上海 201102)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又稱肌張力低下-智力障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，是15q11.2～q13染色體區(qū)域異常導致的多系統(tǒng)遺傳病。國外新出生人群發(fā)病率為1/10 000～1/15 000[1]。新生兒期喂養(yǎng)困難、肌張力低下伴有生長和精神運動發(fā)育落后，隨著年齡的增長逐步發(fā)展為過度攝食，是遺傳因素導致病態(tài)肥胖最常見的原因之一[1-2]；PWS還伴有多種其他臨床特征，如少肌癥、認知功能障礙、過度的脂肪沉積和不同程度的垂體功能減退等[2-3]。體成分研究顯示，與同齡同體質(zhì)指數(shù)的正常兒童相比，PWS患兒骨骼肌含量較低但腹部脂肪組織總量相近[2]。同時PWS患兒能量消耗更少[2,4]，這可能由于患兒體成分中肌肉組織含量減少、肌張力低導致靜息代謝率降低，同時活動量減少，所以導致患兒總體能量代謝降低。過度攝食是2歲以后PWS患兒最明顯的癥狀之一，隨之繼發(fā)的肥胖及相關(guān)代謝紊亂(糖尿病、血脂異常、梗阻性呼吸困難及心血管疾病等)是影響患兒長期生存的重要因素，因此飲食干預至關(guān)重要[5]。現(xiàn)就PWS飲食營養(yǎng)管理新進展予以綜述。

1 PWS飲食營養(yǎng)分期與攝食行為

1.1飲食營養(yǎng)分期 早期PWS的營養(yǎng)分期主要被劃分為兩個階段：第一階段為患兒肌張力低下、喂養(yǎng)困難，通常存在生長發(fā)育滯后；第二階段為過度攝食導致的病態(tài)肥胖[6]。隨著研究的深入，迄今為止被廣泛接受的營養(yǎng)分期方法為0～4期的5階段分期法[7]。這一營養(yǎng)分期法是在原來兩個階段分類方法的基礎上進行了1～3期的細分，并增加了0期胎兒期及第4期成年期。這5個階段的具體進食模式和生長改變見表1[7-8]。目前對于PWS均采用5階段的營養(yǎng)分期，但該營養(yǎng)分期以主觀評判為主，缺乏精確的胃納、飽腹感和過度攝食等級的客觀評價，可能存在一定的誤判[2]。

表1 PWS患者各營養(yǎng)分期的進食模式和生長改變

PWS：Prader-Willi綜合征

1.2攝食行為 PWS患兒攝食量較正常兒童多，對食物表現(xiàn)出異常的執(zhí)著，甚至可能全部思想被食物占據(jù)，出現(xiàn)一系列與食物相關(guān)的情緒問題。PWS患兒會表現(xiàn)出不減速的長時間攝食，過度攝食的原因為患兒缺乏飽腹感；同時饑餓出現(xiàn)時間早，未等到下一餐到來即感到饑餓[9]。有關(guān)進食量的研究顯示，如果放任PWS患兒自由選擇食物，PWS患兒一餐能夠進食正常同齡兒童3倍的食物量[10]，平均每人每天進食熱量可達(5 167±503) kcal(1 kal=4.184 kJ)[11]。在食物的選擇上，PWS患者更偏向于糖類食物，且對于甜度的閾值也較正常人高，其次為高蛋白食物，最后為高脂食物，而在食物的熱量選擇上沒有明顯的偏好[12-13]。

在PWS的攝食行為研究中，學者還發(fā)現(xiàn)患兒存在偷食物及囤積食物等行為[2]；出現(xiàn)異食癖(如食用狗糧、泥土)、進食受污染的食物(翻垃圾桶)及錯誤搭配食物等；家庭成員描述患兒對冰箱特別著迷，常擔憂食物且思想通常被食物及進食占據(jù)等[6,14]。

1.3激素和神經(jīng)調(diào)控對進食行為的影響 目前，PWS患兒從喂養(yǎng)困難造成營養(yǎng)不良轉(zhuǎn)變?yōu)檫^度攝食導致肥胖的病因尚未闡明，推測與調(diào)節(jié)食物攝入的激素異常、下丘腦飽腹感控制通路破壞導致的多食癥、低張力導致的能量消耗減少以及具有自閉癥譜系障礙特征的行為改變等病因相關(guān)[15]。

在與調(diào)節(jié)攝食相關(guān)的激素方面，PWS患兒的腸道激素與正常兒童存在差異，表現(xiàn)為嬰兒期高水平的肥胖抑制素，及兒童和成年期的胃饑餓素顯著升高，這些激素的變化可能與PWS喂養(yǎng)不良和生長困難期以及暴飲暴食和肥胖期之間的變化有關(guān)[7]。肥胖抑制素可以拮抗胃生長激素的食欲刺激作用，因此患兒會出現(xiàn)食欲降低，在嬰兒期的PWS患兒中檢測到較高水平的肥胖抑制素，這可能是PWS患兒早期生長困難的原因之一[15]。而高水平饑餓素有增加食欲的作用，所以以往饑餓素水平的升高被認為是幼兒期引起PWS患兒食欲和體重增加的潛在原因[16]。Crinò等[17]的研究顯示，與年長的PWS患者相比，喂養(yǎng)困難嬰兒期PWS患兒的總血清胃饑餓素也呈明顯的升高趨勢，推測嬰兒期PWS患兒的饑餓素水平升高可能是造成其食欲降低及發(fā)育不良的原因之一。近年來隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)饑餓素在循環(huán)中存在酰基化和非?；瘍煞N形式，?；龠M食欲，非?；种剖秤鸞18]。因此，饑餓素的酰化/非?；戎底兓赡苁窃斐苫純何桂B(yǎng)困難到肥胖轉(zhuǎn)變的一個因素[19]。

在其他相關(guān)的激素方面，嬰幼兒期PWS患兒的瘦素水平較同齡健康兒童高，提示相對于瘦組織，脂肪含量相對過剩，但學齡期10～12歲PWS患兒與同齡肥胖兒童間瘦素水平差異無統(tǒng)計學意義[20]。與同齡期無PWS的肥胖對照者相比，PWS患者的脂聯(lián)素明顯升高，且與胰島素敏感性呈正相關(guān)；血漿胰島素水平在PWS患者中降低，但差異無統(tǒng)計學意義；生長激素顯著降低，導致生長發(fā)育滯后，同時改變了代謝和能量消耗[15]。

PWS患者大腦中控制食欲調(diào)節(jié)和食物刺激的中樞通路結(jié)構(gòu)異常也可能是發(fā)生多食癥的原因[2]。對PWS患者的腦部功能性磁共振成像研究表明，與非PWS肥胖和健康正常體重對照者相比，PWS患者餐后皮質(zhì)下(下丘腦、杏仁核和海馬)邊緣和邊緣區(qū)食物激活中心的興奮程度更高，但與抑制食物攝入相關(guān)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和眼窩前額皮質(zhì)的活動并未顯著增加[15]。這表明，與下丘腦飽足調(diào)節(jié)激素相關(guān)的獎賞回路區(qū)域異常參與了PWS肥胖的發(fā)生和維持。

2 膳食營養(yǎng)制訂

2.1熱量 研究表明，早期的營養(yǎng)干預與長期的營養(yǎng)監(jiān)測可改善PWS患者臨床結(jié)局[21]。不同年齡段患者所表現(xiàn)的飲食行為不同，干預方案也各不相同。新生兒或嬰兒期干預的重點為預防營養(yǎng)不良，宜應用特殊大孔眼的奶嘴少量多次喂養(yǎng)以確保足夠的營養(yǎng)攝入，必要時采用管飼喂養(yǎng)[22]。隨著年齡的增長，患兒進入9月齡后應該每月測量身高及體重，如在沒有增加熱量的前提下患兒體重明顯增加，Miller等[7]建議此時應立即進行嚴格的熱量限制。Schmidt等[23]針對8例早期診斷PWS患兒的膳食干預研究顯示，在平均月齡為14個月時就進行嚴格熱量限制的平衡膳食，同時配合生長激素治療，10年后患兒的體質(zhì)指數(shù)均處于正常范圍，提示早期限制熱量的重要性。

PWS患兒的熱量設定應明顯低于正常兒童[2]。對于學齡前及學齡期肥胖PWS患兒，每厘米身高的熱量嚴格限制在7 kcal/cm的飲食條件下可以達到減輕體重的目的，非肥胖PWS患兒熱量維持在8～11 kcal/cm可以維持患兒體重[2,7]。同時對于學齡期及學齡前的PWS患兒，每日飲食熱量目標設定為600～800 kcal，青少年患兒及成年患者熱量設定為800～1 300 kcal，能夠維持患者的能量需求[2]。Hoffman等[24]以問卷的形式調(diào)查了16例平均年齡為(25±8.5)歲PWS患者的飲食情況，結(jié)果顯示膳食熱量長期維持在1 000 kcal/d能滿足患者日常生活需要；但早期對PWS患兒進行飲食限制可能會影響患兒的生長速度，甚至影響最終的身高，建議聯(lián)合使用生長激素治療以改善生長情況[23]。

嚴格的熱量限制能降低過度攝食帶來的肥胖風險。對于PWS患兒的營養(yǎng)設定，無論是否已經(jīng)存在肥胖，均應根據(jù)患兒的身高及肥胖等情況給予其同年齡正常兒童熱量推薦量的50%～80%[7]。

2.2宏量營養(yǎng)素 目前，適合PWS患者的個體飲食宏量營養(yǎng)素構(gòu)成相關(guān)指南尚未有定論。早期針對成年P(guān)WS患者的膳食干預研究包括宏量營養(yǎng)素為25%脂肪、50%糖類、25%蛋白質(zhì)的高蛋白適量低脂的平衡膳食；限制高能量密度食物(如糖和脂肪)的“紅、黃、綠”飲食[5,25]；有研究在PWS患者中使用饑餓的生酮飲食療法和蛋白質(zhì)充足的斷食療法等[23]特殊的膳食模式，所有這些飲食模式均能控制PWS患者體重增長過快和體質(zhì)指數(shù)的持續(xù)增長。隨著近年疾疾診斷的明確，大樣本量研究顯示限制熱量并適當減少糖類的平衡膳食不僅能減輕患者體重，在優(yōu)化人體成分組成上也具有一定的優(yōu)勢[25]。

傳統(tǒng)的減重飲食，即嚴格限制熱量的低脂飲食對學齡期PWS患兒的體重控制有明顯的效果。Bonfig等[26]對已經(jīng)存在肥胖，平均年齡為16歲的5例PWS患兒，實施為期2年的嚴格限制脂肪、調(diào)整糖類(單雙糖占全天總熱量10%)的飲食，總熱量10 kcal/cm，宏量營養(yǎng)素比例調(diào)整為蛋白質(zhì)占全天總熱量25%、脂肪20%、糖類55%(強調(diào)減少單雙糖的攝入)，推薦低脂及無脂飲食。結(jié)果顯示，患兒的體質(zhì)指數(shù)明顯降低。劉燕萍等[5]對成年及幼兒PWS患者采用限制熱量的低脂飲食干預，其中兒童期熱量限制在7.87～11 kcal/cm，青春期及成年患者按照20～25 kcal/kg估算，脂肪占比<25%，同時控制飽和脂肪的攝入。結(jié)果顯示，干預后患者的體重下降，血脂異常得到改善。

近年來有學者發(fā)現(xiàn)，在嚴格控制熱量的膳食模式基礎上進一步限制糖類的攝入，并改善糖類來源保證膳食纖維攝入，不僅能減輕患者的體重，從而進一步改善PWS患者的體成分，還能增加患者的瘦體重[17]。Miller等[25]對PWS患者進行飲食干預，在控制熱量的前提下，宏觀營養(yǎng)素分別是脂肪占全天總熱量的30%，糖類45%，蛋白質(zhì)25%，膳食纖維20 g，與僅限制熱量的患者相比，實施了熱量限制并規(guī)定宏量營養(yǎng)素比例的患者不僅體脂含量及體質(zhì)指數(shù)更低，呼吸商也更低，表明他們的三大產(chǎn)能營養(yǎng)素的代謝可能更接正常兒童。而前期研究表明，PWS患兒若仍按照典型的美國幼兒飲食習慣進食，其中可能包含60%～70%為糖類，他們的呼吸商會高于正常發(fā)育的幼兒，表明他們更容易將多余的糖類轉(zhuǎn)化為脂肪，從而導致體重增加[7]。

可見在宏量營養(yǎng)素的設定上，適當降低糖類充足膳食纖維的均衡膳食更有利于PWS患者的體重控制及生長需求；其中糖類占全天總熱量的40%～45%(多選用復雜的糖類，如淀粉及纖維；限制單雙糖攝入量小于全天總熱量10%)，脂肪占25%～30%，蛋白質(zhì)占25%～30%，膳食纖維>20 g[17,25]。

2.3維生素及礦物質(zhì) 目前，PWS患者的維生素及礦物質(zhì)需求量相關(guān)研究較少，近年研究中所涉及膳食的微量元素基本均參照各個國家同年齡健康兒童相對應的飲食營養(yǎng)推薦攝入量。但由于PWS患者飲食攝入量的限制(飲食總量的控制及低脫脂奶制品的使用等)和活動的減少，患者容易存在維生素及礦物質(zhì)的缺乏，尤其是維生素D及鈣的缺乏[27]。同時，在PWS患者中也發(fā)現(xiàn)更多的骨質(zhì)疏松和更高的骨折風險[28]。Rubin等[4]通過對32例PWS患兒與48例非先天性肥胖兒童的3 d膳食進行分析發(fā)現(xiàn)，兩組均存在微量元素及礦物質(zhì)的缺乏；其中1/3的PWS患兒常規(guī)服用微量元素膳食補充劑，但仍能觀察到鈣及維生素D的缺乏。另有研究發(fā)現(xiàn)，即使已經(jīng)進行過營養(yǎng)指導的PWS青少年及其家庭，仍有半數(shù)存在維生素D、鈣和鉀元素的攝入不足[29]。

因此，對于PWS患者應強調(diào)額外添加膳食補充劑，以確?；颊呶⒘吭丶暗V物質(zhì)的攝入。

3 飲食行為干預

除了嚴格的飲食計劃外，針對患兒存在的偷食物、藏匿食物及進食不該吃的食物的行為，嚴格的食物儲存管理也至關(guān)重要[2,7,30]。行為上對食物的嚴格管理，包括不將食物裸露放置，對存放食物的櫥柜及冰箱上鎖，同時對獲取食物的途徑設置障礙等[8,21]。在心理層面上，食物儲存的原則建議做到“不存疑慮，不予希望(堅持不變)和不失望”，“不存疑慮”指給患兒明確的膳食計劃并形成慣例，讓患兒提前知曉下一餐何時開飯，吃多少，吃什么；“不予希望(堅持不變)”指不給予計劃外食物的任何希望；計劃內(nèi)的食物必須給予，也就“不失望”了[27]。Mille等[25]的研究中，將膳食餐次設計為“早餐、點心、午餐、點心、晚餐、點心”的三餐三點心多餐制也能在一定程度上改善攝食的行為，以此控制患兒體重過度增長。

4 其 他

除了經(jīng)口飲食控制來改善PWS患兒肥胖狀況外，藥物的使用和手術(shù)治療等也為改善PWS患兒的生活質(zhì)量提供了新方法。近年來，重組人生長激素成為國內(nèi)外治療PWS的熱點，并已獲得成功經(jīng)驗[1]。除了改善患者的運動、認知、適應等功能外，對改善患者體成分也有一定作用[31]。研究顯示，PWS患者在使用1年或長期使用8年重組人生長激素后，患者的瘦體重均有增加，脂肪含量有所減少[32]。而將重度肥胖常見的減重手術(shù)用于PWS患者效果并不明顯。一項針對5例PWS青年實施減重手術(shù)的前瞻性觀察研究顯示，術(shù)后3年患者體質(zhì)指數(shù)有一定程度的改善，但10年后體質(zhì)指數(shù)均高于術(shù)前[33]。

5 小 結(jié)

隨著研究的深入，PWS患兒代謝機制及治療方案逐步完善。但大部分研究受研究對象數(shù)量、年齡范圍、膳食數(shù)據(jù)收集時間等因素的限制，還需進行更大規(guī)模的研究。目前，PWS患兒的飲食及營養(yǎng)狀況已有了明確的分期，同時嚴格的熱量限制及飲食行為控制能夠控制患兒體重過快增長甚至減輕體重。但是目前營養(yǎng)分期以主觀評判為主，缺乏客觀評價工具或量表，存在一定誤判的可能。宏量營養(yǎng)素的配比尚未有明確的標準，趨向于限制熱量的均衡膳食。而在微量營養(yǎng)素方面，由于飲食總量的限制，除常規(guī)補充營養(yǎng)補充劑外，還需額外注意維生素D及鈣的攝入。在飲食行為和心理干預方面，嚴格的食物管理同樣重要。多餐制飲食、有計劃的膳食、預先告知飲食內(nèi)容等均能在心理和行為層面上幫助患兒改善飲食行為。隨著PWS治療的發(fā)展，某些藥物(生長激素、輔酶Q10等)對患者營養(yǎng)代謝及營養(yǎng)方案制訂存在的影響未來有待進一步研究。