慢傳輸型便秘對結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的影響及原因探討

尹 偉， 徐 靖， 趙永捷

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma, CRC）術(shù)后吻合口瘺（anastomotic leakage, AL）是結(jié)直腸癌手術(shù)常見的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)生率在2.4%～15.9%之間，吻合口瘺發(fā)生后的死亡率可高達16%[1]。吻合口瘺不僅影響患者的術(shù)后恢復，嚴重的吻合口瘺需要再次手術(shù)干預，甚至會增加局部腫瘤的復發(fā)率并降低遠期生存率[2]。吻合口瘺存在諸多危險因素，例如吸煙、糖尿病、低蛋白血癥、貧血、體重指數(shù)、術(shù)前放化療等[2-3]。據(jù)調(diào)查，我國成人慢性便秘患病率為4%～6%，60歲以上人群可高達22%，近年來，結(jié)直腸癌患者伴有慢傳輸型便秘（slow transit constipation, STC）的發(fā)生率逐漸增多，慢傳輸型便秘與結(jié)直腸癌的相關(guān)性一直是界內(nèi)討論的熱點[4-5]，然而慢傳輸型便秘對結(jié)腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的影響鮮有報道。現(xiàn)回顧性分析我院2010年10月1日—2017年10月1日收治的1307例行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，探討慢傳輸型便秘對結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的影響及原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2010年10月1日—2017年10月1日普通外科收治并行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者1307例，男711例，女596例；男女比例1.19:1，平均年齡（63.51±12.18）歲；無便秘患者1128例（無便秘組），伴慢傳輸型便秘患者179例（伴便秘組）；術(shù)后無吻合口瘺1198例，發(fā)生吻合口瘺109例，其中無便秘組92例，伴便秘組17例；便秘組中男性比例較高，吻合口瘺發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法與標準

1.2.1 主要觀測指標 通過比較無便秘組與伴慢傳輸型便秘組患者術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率、發(fā)生時間以及吻合口瘺的級別等來分析慢傳輸型便秘對結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的影響；在伴慢傳輸型便秘的結(jié)直腸癌患者中，根據(jù)術(shù)后吻合口近和（或）遠端腸壁是否存在神經(jīng)節(jié)細胞減少（或缺失）分為兩組，通過比較兩組術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率、發(fā)生時間及吻合口瘺的級別等來初步探討慢傳輸型便秘影響吻合口瘺發(fā)生的原因。

1.2.2 慢傳輸型便秘的診斷標準及梗阻處理 符合羅馬Ⅲ標準中功能性慢傳輸便秘的診斷標準[6]，同時排除或解除器質(zhì)性病變導致梗阻（術(shù)前因結(jié)直腸腫瘤致腸腔狹窄導致梗阻者，均術(shù)前給予行經(jīng)肛或經(jīng)鼻腸梗阻導管或經(jīng)肛支架置入解除梗阻，復查腸鏡及腹部CT提示腸壁水腫（1周以上）減輕后行手術(shù)治療。排除標準：術(shù)后無吻合口、行短路手術(shù)、證實為出口梗阻性便秘、混合型便秘、急癥手術(shù)及術(shù)后圍術(shù)期因心肺等原因死亡病例。

1.2.3 吻合口瘺的分級標準 國際直腸癌研究組（international study group of rectal cancer，ISREC）的吻合口瘺分級標準[7]：A級：亞臨床吻合口瘺，也稱作影像學吻合口瘺，無臨床癥狀，不需要特殊處理；B級：表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、膿性或糞渣樣引流物自肛門、引流管或引導流出（直腸陰道瘺），白細胞及C反應蛋白升高，需保守治療的吻合口瘺；C級：表現(xiàn)為腹膜炎、膿毒癥及其他B級吻合口瘺的臨床表現(xiàn)，需二次手術(shù)治療的吻合口瘺。

1.2.4 神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失的判定標準 結(jié)直腸癌伴慢傳輸型便秘組術(shù)后吻合口近和（或）遠端腸壁存在不同程度神經(jīng)節(jié)細胞缺失或減少等改變，判定標準[8]：（1）神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)目正常：正常成熟結(jié)腸的神經(jīng)叢每毫米7個神經(jīng)節(jié)細胞或以上。每個神經(jīng)纖維束內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)目大于3、4個以上；（2）神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)目減少：正常成熟結(jié)腸的神經(jīng)叢每毫米7個以下。每個神經(jīng)纖維束內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)目1、2個不等；（3）神經(jīng)節(jié)細胞缺如：神經(jīng)纖維叢增生肥大，視野里幾乎沒有神經(jīng)節(jié)細胞。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，組間比較采用方差分析，組間構(gòu)成比比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 吻合口瘺患者統(tǒng)計學結(jié)果 109例術(shù)后吻合口瘺患者平均年齡（65.93±13.61）歲，伴便秘組與無便秘組的年齡差異無統(tǒng)計學意義；吻合口瘺的總體發(fā)生時間為術(shù)后（6.28±5.08）天，伴便秘組的時間長于無便秘組，差異有統(tǒng)計學意義；需二次手術(shù)者13例（11.93%），伴便秘組2例（11.76%），無便秘組11例（11.96%），差異無統(tǒng)計學意義；在吻合口瘺的分級中，伴便秘組中A級瘺比例高于無便秘組，B與C級瘺比例低于無便秘組，差異有統(tǒng)計學意義；在手術(shù)方式、吻合口位置、有無預防性造口分層比較中，伴慢傳輸型便秘組均高于無便秘組，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 109例術(shù)后吻合口瘺中伴便秘組與無便秘組的一般資料比較

2.3 吻合口瘺患者病理學比較結(jié)果 對179例伴慢傳輸型便秘患者術(shù)后病理結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)吻合口近端和（或）遠端腸壁神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失病例共65例，占36.31%；神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失組發(fā)生吻合口瘺8例（12.31%），神經(jīng)節(jié)細胞正常組發(fā)生吻合口瘺9例（7.89%），前者吻合口瘺發(fā)生率明顯高于后者（P＜0.05）；神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失組術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時間為（8.71±4.34）d，明顯長于神經(jīng)節(jié)細胞正常組（6.12±3.29）d（P＜0.05）；在吻合口瘺的分級中，神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失組中A級瘺比例高于神經(jīng)節(jié)細胞正常組，B級瘺比例低于神經(jīng)節(jié)細胞正常組（P＜0.05）；C級瘺與神經(jīng)節(jié)細胞正常組無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），詳見表3。

表3 神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失組與正常組的病理學檢查結(jié)果比較

3 討論

3.1 臨床現(xiàn)狀 隨著對結(jié)直腸癌疾病研究的深入及外科手術(shù)治療技術(shù)的進步，結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率逐年下降，據(jù)大量文獻報道目前結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率高達2.4%～15.9%，吻合口瘺發(fā)生后的病死率可高達16%[1]。目前對造成吻合口瘺的影響因素研究較多，男性、ASA分級≥III級、有吸煙史、飲酒史、輸血、UICC分級、腫瘤分期、腫瘤大小、吻合口距肛門的距離、糖尿病等為瘺發(fā)生的獨立影響因素[2-3]。隨著人口老齡化的增加，結(jié)直腸癌伴慢傳輸型便秘的發(fā)病率逐年上升，亦有明確報道慢性便秘增加結(jié)直腸息肉的發(fā)生率，可能間接促使結(jié)直腸癌的發(fā)生[4-5]，但目前對于慢傳輸型便秘是否增加吻合口瘺的發(fā)生未有明確報道，本研究旨在探索慢傳輸型便秘是否增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生及其影響吻合口發(fā)生的原因。

3.2 慢傳輸型便秘對吻合口瘺發(fā)生的影響 本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率為8.34%，與國內(nèi)外大量文獻報道相符[2-3,9]。在發(fā)生吻合口瘺的患者中，伴慢傳輸型便秘組與無便組的平均年齡無統(tǒng)計學差異，這與國外文獻報道中沒有把年齡作為吻合口瘺的獨立危險因素相一致，在《中國直腸癌手術(shù)吻合口漏診斷、預防及處理專家共識（2019版）》[1]中亦未將年齡作為吻合口瘺發(fā)生的獨立因素。伴慢傳輸型便秘組術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生時間長于無便秘組，提示慢傳輸便秘延緩了術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的時間，這可能與慢傳輸型便秘患者術(shù)后殘留結(jié)腸中Cajal間質(zhì)細胞及神經(jīng)節(jié)細胞的減少有關(guān)[10-12]，慢傳輸型便秘患者術(shù)后腸蠕動恢復較慢，可能導致術(shù)后發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的時間延遲，本研究在吻合口病理檢測中，發(fā)現(xiàn)在吻合口存在神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失的患者中，吻合口瘺的發(fā)生時間亦晚于吻合口神經(jīng)節(jié)細胞正常的患者，與上述研究相一致，在臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的時間往往晚于吻合口瘺的發(fā)生時間，所以描述為臨床發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的時間較為準確，至于是否推遲吻合口瘺的發(fā)生時間，需進一步研究辯證[13]。

本研究中伴慢傳輸型便秘患者的吻合口瘺發(fā)生率顯著高于無便秘組，為排除手術(shù)方式、吻合口位置、有無預防性造口等因素的影響，采用分層比較方式，結(jié)果均表現(xiàn)為上述相同結(jié)果，提示慢性傳輸型便秘增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，其中主要表現(xiàn)為增加A級瘺的發(fā)生率，查閱國內(nèi)外文獻并未有明確報道關(guān)于慢傳輸型便秘對結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺影響的研究，既往關(guān)于慢性傳輸型便秘的病理生理機制的研究[13-14],主要集中在腸神經(jīng)系統(tǒng)（主要包括結(jié)腸壁經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量減少、神經(jīng)遞質(zhì)減少）、腸平滑肌細胞、Cajal間質(zhì)細胞、腸道微生態(tài)等方面，根據(jù)本研究中心條件，選取采用吻合口近端和（或）遠端腸壁神經(jīng)節(jié)細胞的減少或缺失作為研究對象，以探討慢傳輸型便秘增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的原因。結(jié)果顯示吻合口近端和（或）遠端腸壁神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失增加術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，且延長術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生時間，提示吻合口近端和（或）遠端腸壁神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失可能是慢傳輸型便秘增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生的原因之一，國內(nèi)隋金珂等[15]、國外Gong等[16]認為吻合口腸壁神經(jīng)節(jié)細胞的減少、變性以及缺失是吻合口瘺發(fā)生的危險因素，目前臨床上仍無法做到精準腸段切除，只能通過經(jīng)驗性的臨床判斷及大宗薈萃分析決定手術(shù)切除范圍，術(shù)中應送檢組織快速冰凍切片，觀察腸壁肌層神經(jīng)節(jié)細胞分布狀況，以更好的確定腸管切緣。吻合口神經(jīng)節(jié)細胞的減少或缺失延長吻合口瘺的發(fā)生時間與上述慢性傳輸型便秘增加術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時間相一致，增加了吻合口近端和（或）遠端腸壁神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失亦可能是慢傳輸型便秘增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時間的原因的可信度。在吻合口瘺分級中，慢傳輸型便秘增加A級瘺的發(fā)生率，神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失組A級瘺發(fā)生率亦高于神經(jīng)節(jié)細胞正常組，而B級瘺低于神經(jīng)節(jié)細胞正常組，C級瘺發(fā)生率則無明顯差異，在病理的回顧性研究中，亦得到同樣的結(jié)果，對于神經(jīng)節(jié)細胞是否影響吻合口組織的生長以及其影響機制目前尚缺乏相關(guān)的研究與報道，有待進一步研究證實。

3.3 作用機制探討及展望 綜上所述，慢傳輸型便秘增加結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，且延長術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時間；慢傳輸型便秘增加術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率可能與結(jié)直腸切除范圍不夠，導致吻合口近和（或）遠端腸壁存在神經(jīng)節(jié)細胞的減少或缺失有關(guān)。因此，進一步深入研究腸神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)生、發(fā)育機制，或能為腸壁神經(jīng)節(jié)細胞減少或缺失是否影響吻合口愈合提供證據(jù)，以及為腸段切除范圍的臨床判斷提供參考及依據(jù)。