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    黏液黏蛋白的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展

    2020-06-29 15:25:18劉韋鋆崔云峰
    關(guān)鍵詞:動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)模型

    劉韋鋆, 崔云峰

    黏液是黏膜表面的黏彈性保護(hù)層,由一些特殊的上皮細(xì)胞合成,如杯狀細(xì)胞。黏液分布在身體所有暴露在外部環(huán)境下的器官,如眼睛、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和陰道等(圖1)[1-2],但其特性(組成、結(jié)構(gòu)、厚度)不盡相同,如在小腸中僅有一個(gè)疏松單層,而在大腸中卻是兩層結(jié)構(gòu)(疏松的外層和致密的內(nèi)層)(圖2)[3]。

    圖2 小腸和大腸中的黏液

    1 黏液的生理功能

    黏液的結(jié)構(gòu)不同,有疏松層和致密層的區(qū)別。疏松層呈現(xiàn)單分子狀態(tài),致密層呈現(xiàn)聚合物狀態(tài)。由此決定著黏液的功能也有差別。致密層黏液被認(rèn)為是阻止病原體、有害物質(zhì)接觸底層組織的天然屏障。細(xì)菌的脂多糖和肽聚糖刺激黏膜,促使黏液分泌增加。其與病原體的作用方式有:黏液網(wǎng)絡(luò)的誘捕,黏液結(jié)構(gòu)的疏水,黏液聚糖的結(jié)合,黏液的空間阻隔,黏液流動(dòng)和更新的清除。此外,潘氏細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞分泌抗菌肽、溶菌酶、分泌型免疫球蛋白(SIgA)到黏液層[4],黏液可為其提供結(jié)合位點(diǎn),將其逐漸濃集在上皮表面,減慢其稀釋和排入腸腔的速度(抗菌作用從上皮細(xì)胞到腸腔呈梯度下降)[5],輔助發(fā)揮腸屏障作用。同時(shí),黏液也會(huì)阻隔藥物的跨膜擴(kuò)散過程或黏附藥物[6-10]。而益生菌則可以利用疏松層黏液作為它們優(yōu)選的定植部位,利用黏蛋白高數(shù)量的寡聚糖鏈結(jié)構(gòu)作為附著點(diǎn)。黏液為益生菌的新陳代謝提供能量。其次,黏液還有許多生理功能:潤(rùn)滑腔道,維持上皮細(xì)胞上水分層,作為交換氣體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可滲透凝膠層和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)等。

    2 黏液的組成

    黏液含有90%~95%的水、2%~5%的糖蛋白、脂質(zhì)(如脂肪酸、磷脂和膽固醇等)、蛋白質(zhì)(如溶菌酶、免疫球蛋白、防御素和生長(zhǎng)因子等)、電解質(zhì)、生長(zhǎng)因子和DNA等,但主要成分是一種糖蛋白,稱作黏蛋白。它是黏液的框架,反映黏液的特征。

    3 黏蛋白的分子結(jié)構(gòu)

    黏蛋白是一類高分子量(200 kDa~200 mDa)和大量糖基化(高達(dá)80%)的蛋白質(zhì)。其分子由蛋白質(zhì)核心和糖基組成。蛋白質(zhì)核心稱作“apo黏蛋白”,有兩個(gè)區(qū)域,一個(gè)是中央糖基化區(qū)域,由大量富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸的串聯(lián)重復(fù)序列組成;另一個(gè)是以球狀蛋白為代表的氨基酸區(qū)域(非糖基化區(qū)域),位于氨基和羧基末端,有時(shí)穿插在STP重復(fù)之間。糖基存在于蛋白質(zhì)核心周圍,由大量的碳水化合物(N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、巖藻糖、半乳糖、N-乙酰神經(jīng)氨酸)和少量的甘露糖、硫酸鹽組成。以O(shè)-低聚糖和N-聚糖鏈結(jié)合于蛋白質(zhì)核心(圖3)[11]。

    圖3 黏蛋白分子結(jié)構(gòu)

    4 黏蛋白的基因亞型及分類

    將近二十多種黏蛋白基因亞型已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在于人體。在大鼠和小鼠中也存在部分同源染色體[12]。黏蛋白的基因亞型包括:MUC1、MUC2、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC19、MUC20等。這些基因亞型分為兩類:分泌型黏蛋白和膜結(jié)合型黏蛋白(圖4)[13]。分泌型黏蛋白可形成巨大聚合物網(wǎng)絡(luò),表達(dá)于整個(gè)腔道;膜結(jié)合型黏蛋白結(jié)合于上皮細(xì)胞膜表面,是分泌型網(wǎng)絡(luò)的錨[14],有黏附、信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、修復(fù)上皮和愈合黏膜等作用[15]。大多數(shù)黏蛋白基因家族定位于染色體7q22和11p15.5[16-17]。一些小的膜結(jié)合型黏蛋白并不被看作是真正的黏蛋白,它們與其他黏蛋白共享某些區(qū)域[18]。不同種屬間同種黏蛋白基因亞型高度相似[12]。不同部位所包含的基因亞型不同,如小腸主要表達(dá)MUC2[19-20],膽囊主要表達(dá)MUC5B[21]。

    圖4 黏蛋白分類

    5 黏蛋白的理化特性

    黏蛋白作為一種聚合物,呈現(xiàn)兩種構(gòu)象,等向折疊的無規(guī)則螺旋狀和非等向延伸的無規(guī)則螺旋狀。糖基是維持延伸構(gòu)象的關(guān)鍵[22]。黏蛋白構(gòu)象同樣取決于pH值和離子強(qiáng)度,而不是鹽濃度和溫度。低pH值中呈現(xiàn)延伸構(gòu)象,高pH值中呈現(xiàn)折疊構(gòu)象[23]。黏蛋白之間可以相互作用,也可以與黏液的其他成分相互作用[24]。在一定條件下,黏蛋白有聚集和成膠的潛在趨勢(shì)。隨著pH值的減少,黏蛋白相互聚集,逐漸成膠,黏度與濁度增大,發(fā)生單分子-聚合物的分子狀態(tài)變化[22,25]。其分子機(jī)制可能是當(dāng)帶負(fù)電荷的羧酸鹽在低pH值的情況下被質(zhì)子化時(shí),鹽橋(由帶負(fù)電的羧酸鹽和帶正電的氨基酸側(cè)鏈組成)的破壞導(dǎo)致黏蛋白纖維的聚集[26-27]。此外,隨黏液與上皮細(xì)胞距離的變化和腸道細(xì)菌的影響,黏蛋白的分子狀態(tài)也發(fā)生變化[28-29]。黏蛋白與脂質(zhì)存在靜電、疏水、氫鍵的相互作用[30],易于吸附疏水物質(zhì)表面[31]。

    6 黏蛋白變化的誘因

    黏蛋白狀態(tài)的改變,尤其是糖基化模式和表達(dá)水平的改變,可引起黏蛋白數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能或分泌的異?;?。這和特殊的生理變化或疾病相關(guān)。在感染、炎癥、囊性纖維化、支氣管炎、哮喘、膽結(jié)石和癌癥中,黏蛋白表達(dá)過度[32-37]。在干眼綜合征和潰瘍中,黏蛋白表達(dá)不足[38-39]。這些可以被看作病理學(xué)標(biāo)志物。年齡和飲食也可以改變黏液的厚度和組成[40-43]。小兒和老人的黏液層薄于成人,黏蛋白合成和分泌少。食物因素(如纖維素、蛋白、抗?fàn)I養(yǎng)因子等)會(huì)影響來自杯狀細(xì)胞的黏蛋白合成和分泌。在以上變化中,黏蛋白的特性和功能取決于離子強(qiáng)度,pH值起重要作用[26]。

    7 黏蛋白研究的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)P?/h2>

    近些年來,黏蛋白的藥動(dòng)學(xué)行為研究越來越受到重視,如黏蛋白對(duì)藥物及其制劑的吸收屏障作用,黏蛋白對(duì)藥物的溶出穩(wěn)定作用,黏蛋白對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的成核作用等。隨著研究的深入,相關(guān)的實(shí)驗(yàn)?zāi)P鸵仓饾u成熟起來。

    7.1 黏蛋白實(shí)驗(yàn)?zāi)P吞烊火ひ嚎梢詮慕M織表面收集,直接用于研究,如屏障實(shí)驗(yàn)[44-52];穩(wěn)定性或成核實(shí)驗(yàn)[53-57]。雖然天然黏液反映了真實(shí)的體內(nèi)黏液組成和結(jié)構(gòu),但是由于組成復(fù)雜、不確定、高變異性不能解釋特定黏蛋白的具體機(jī)制[6]。純化黏蛋白的成分相對(duì)確定,可以清楚地解釋分子機(jī)制。同時(shí),也可以根據(jù)目的考察幾種特定黏蛋白成分的相互作用。純化黏蛋白大多是商品化的,批次之間差異不大[58-61]。

    7.2 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)P腕w內(nèi)黏液的性質(zhì)會(huì)隨與其下上皮細(xì)胞距離的變化而變化[28-29]。一些體外培養(yǎng)細(xì)胞系可分泌特定黏蛋白,并具有這種性質(zhì)。他們可應(yīng)用于不同轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)裝置,如Transwell, Ussing Chamber等(圖5)[6]。細(xì)胞模型也用于藥物調(diào)控黏蛋白分泌的研究。同樣,也可將制備的黏蛋白加于無黏蛋白分泌的細(xì)胞系,進(jìn)行相關(guān)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[62]。此外,應(yīng)用多器官細(xì)胞混合培養(yǎng)模型研究不同器官黏膜組織的對(duì)話[63-64]。

    圖5 細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)模型

    7.3 組織和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P腕w內(nèi)有更復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境,影響?zhàn)さ鞍椎姆肿訝顟B(tài);體內(nèi)有吸收過程,藥物不斷從腸液移除進(jìn)入血流,體現(xiàn)動(dòng)力學(xué)特征。因此,體外實(shí)驗(yàn)不能完全證明。離體組織模型、在體模型和動(dòng)物模型可以真實(shí)地反映體內(nèi)不同部位天然黏膜環(huán)境的特征,如組成、結(jié)構(gòu)、厚度,動(dòng)力學(xué)。離體組織模型是體內(nèi)環(huán)境的快照,包括離體腸片、離體腸環(huán)、外翻腸囊、Ussing Chamber[65-66];在體模型保持動(dòng)物完整的血循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)和代謝功能,包括腸灌流和閉合腸環(huán)[67-68];動(dòng)物模型有利于體現(xiàn)各種因素引起的黏液層改變,包括無菌動(dòng)物模型,基因敲除動(dòng)物模型,特殊疾病動(dòng)物模型[69-73]。

    8 展望

    當(dāng)前本實(shí)驗(yàn)室正在研究黏蛋白對(duì)不同結(jié)晶行為難溶性藥物過飽和溶液穩(wěn)定性的影響及其機(jī)制。該研究可以進(jìn)一步增進(jìn)我們關(guān)于黏蛋白的認(rèn)識(shí);提示在生理或病理狀態(tài)下黏蛋白對(duì)過飽和的作用;改進(jìn)藥物傳遞系統(tǒng),增強(qiáng)難溶性藥物的吸收和生物利用度;啟發(fā)一些關(guān)于控制黏蛋白以增強(qiáng)胃腸道功能的手段。黏蛋白的新功能尚待研究者進(jìn)一步去發(fā)現(xiàn)。

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