氯氮平所致心血管系統(tǒng)的副作用

李梓嫣

摘 要：精神分裂癥是重型精神疾病之一，臨床上十分常見。近年來，非典型抗精神病藥物越來越廣泛地應(yīng)用于臨床上，而氯氮平在難治性精神分裂癥中起著舉足輕重的作用，但非典型抗精神病藥物也給患者帶來嚴(yán)重后果的心血管副作用，因此，本文就氯氮平所致心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)作一綜述。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥;非典型抗精神病藥物;氯氮平;心血管系統(tǒng);副作用

精神分裂癥（Schizophrenia）是一種慢性且伴有嚴(yán)重身心負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的疾病;抗精神病藥物（antipsychotic drugs）能夠有效地控制精神分裂癥的癥狀，但常伴有一些不良反應(yīng)，尤其在心血管系統(tǒng)常可引起嚴(yán)重心血管事件甚至死亡[1]。

氯氮平屬二苯二氮雜卓類抗精神病藥物，對腦內(nèi)5-羥色胺（5-TH2A）受體和多巴胺（DAl）受體的阻滯作用較強(qiáng)，對多巴胺（DA4）受體也有阻滯作用，對多巴胺（DA2）受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿（M1）、抗組胺（H1）及抗α腎上腺受體作用，能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，和奧氮平、喹硫平一起被稱為多受體作用抗精神病藥，在現(xiàn)代第2代抗精神病藥治療時代，越來越多的研究證據(jù)顯示了氯氮平超越其他第1代和第 2代抗精神病藥的優(yōu)勢，即氯氮平對難治性精神分裂癥患者的顯著獨特療效[2]。

近年來，非典型抗精神病藥物越來越廣泛地應(yīng)用于臨床上，與典型抗精神病藥物相比，副反應(yīng)較少，尤其在減少錐體外系副作用方面，然而，第二代抗精神病藥物也給患者帶來嚴(yán)重后果的心血管副作用[3-5]。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者心血管相關(guān)疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險增高，與普通人相比，精神分裂癥患者猝死的風(fēng)險增加，過早死亡可能是普通人的2～4倍[4]。因此，本文就氯氮平所致心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)作一綜述。

1.自主神經(jīng)功能障礙

典型和非典型抗精神病藥物均可通過神經(jīng)遞質(zhì)受體（包括抗膽堿能受體和抗腎上腺素能受體）抑制神經(jīng)系統(tǒng)來影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，自主神經(jīng)活性降低與心臟猝死相關(guān)聯(lián)[6]。相關(guān)學(xué)者研究表明，抗精神病藥物影響精神分裂癥患者的自主神經(jīng)活性，氯氮平能引發(fā)患者自主神經(jīng)異?；顒覽7]，鄧文等[8]報道抗精神病藥物的使用增加了精神分裂癥患者心臟自主神經(jīng)活動異常引起猝死的風(fēng)險。心率變異性分析可作為檢測自主神經(jīng)活性的指標(biāo)，其降低可能是預(yù)示患者發(fā)生猝死的獨立風(fēng)險因子[9]。Joanne等[10]研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平較氟哌啶醇、奧氮平更能降低心率變異性，而氟哌啶醇、奧氮平、利培酮不會明顯降低心率變異性。因此，應(yīng)用氯氮平時應(yīng)注意軀體變化，進(jìn)行心電圖監(jiān)測和心血管系統(tǒng)其他有關(guān)指標(biāo)隨訪。

2.血壓變化

2.1? 低血壓和體位性低血壓

低血壓包括體位性低血壓是非典型抗精神病藥物常見的副作用之一。體位性低血壓是指[11]站立3分鐘收縮壓降低20mmHg以上或舒張壓降低10mmHg以上，為SGA的一個常見副作用，它是由于膽堿受體或α1腎上腺素能受體阻滯造成[12]。在某些血管壁存在α1腎上腺素能受體，α1腎上腺素能受體興奮可引起血管收縮，而這些受體阻滯則導(dǎo)致血管舒張使血壓下降，這種效應(yīng)主要表現(xiàn)在直立姿態(tài)時的血壓。體位性低血壓常伴有站立不穩(wěn)，頭暈，軟弱無力等，嚴(yán)重時會發(fā)生暈厥，可能會導(dǎo)致一些危險增加，比如墜床、跌倒、骨折、心絞痛發(fā)作增加等，尤其在老年人多可發(fā)生，這可能是因為老年人血管彈性減退，脈壓差增大，血壓波動較大，且老年人更易合并骨質(zhì)疏松，從而導(dǎo)致較為嚴(yán)重的后果。臨床上導(dǎo)致低血壓的常見的抗精神病藥物有氯氮平、喹硫平等。低血壓狀態(tài)可導(dǎo)致器官灌注不足，進(jìn)一步出現(xiàn)腦梗死、心肌梗死、腎功能衰竭等，因此，在使用氯氮平時，尤其針對老年患者，更應(yīng)該加強(qiáng)血壓監(jiān)測，評估相關(guān)風(fēng)險，減少低血壓的發(fā)生。

2.2? 高血壓

有相關(guān)學(xué)者報道，氯氮平可導(dǎo)致血壓升高[13]，但具體機(jī)制不明，可能是由于使用氯氮平后導(dǎo)致體重增加和代謝綜合征的發(fā)生，從而引起血壓升高，此提示臨床醫(yī)師需在日常工作中警惕類似情況發(fā)生。

3.心律失常和猝死

抗精神病藥物引起常見的心律失常主要包括QTc間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）、室性心律失常，其中，氯氮平較常見。尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsades de Pointes，TdP）是一種與長QTc間期相關(guān)的多形性室性心動過速，為潛在致命性心律失常，心電圖形狀特別，被稱為“扭轉(zhuǎn)”是因為一系列增寬的QRS波群的振幅與波群呈周期性改變，即圍繞基線扭轉(zhuǎn)方向。尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）通?？勺园l(fā)終止，但當(dāng)持續(xù)發(fā)生時會引起心室顫動和猝死。尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險因素有女性、心臟病史、先天性QTc延長、電解質(zhì)紊亂（尤其低血鉀）、QTc延長家族史、既往QTc延長病史、在基線QTc >450ms和心動過緩等[14]。而氯氮平可導(dǎo)致QTc間期延長，因此臨床工作中使用氯氮平應(yīng)定期檢測患者的心率變異和QTc間期變化，以便及時調(diào)整治療。

4.心肌炎和心肌梗死

氯氮平是用于抗精神分裂癥的唯一的有“黑框”警示的藥物，可導(dǎo)致致命性心肌炎增加。心肌炎是氯氮平治療的罕見并發(fā)癥，一項研究中患者的發(fā)病率在O.7%-1.2%[15]，但這種機(jī)制尚不明。它可能是對接觸的化學(xué)物品或某些藥物的IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，心臟肌肉發(fā)炎和衰弱時可造成淋巴細(xì)胞侵潤和其他類似于心臟衰竭癥狀，但它很少導(dǎo)致猝死。有研究者調(diào)查了心肌梗死與應(yīng)用非典型抗精神病藥物或典型抗精神病藥物應(yīng)用者之間的關(guān)聯(lián)[16]，發(fā)現(xiàn)病人患有精神病和需要抗精神病藥物治療者，可能有較高的心肌梗死的風(fēng)險。而相關(guān)文獻(xiàn)亦有報道，氯氮平日常規(guī)劑量可使患者的血漿中去甲腎上腺素濃度增加5倍，因而可使交感神經(jīng)張力增加;長期服用可增加心率、降低血壓、減慢血液流速、增加血液凝集性，減少冠狀動脈血液灌流，易引起心肌梗死的急性發(fā)作[17]。

綜上，氯氮平目前廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在難治性精神分裂癥領(lǐng)域，但其導(dǎo)致的心臟相關(guān)副作用可產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甚至出現(xiàn)惡性不良臨床結(jié)局事件（致死、致殘等），非常值得臨床醫(yī)師關(guān)注。因此在應(yīng)用氯氮平前及使用過程中，及時對患者進(jìn)行評估和檢測顯得至關(guān)重要。定期檢測患者的血壓、心肌酶、肌鈣蛋白、心電圖、24小時動態(tài)心電圖及其余相關(guān)生化指標(biāo)，及時發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)并采取相應(yīng)措施處理和防范，有利于制定個體化治療方案，從而進(jìn)一步提高醫(yī)療安全，降低醫(yī)療成本，節(jié)約醫(yī)療資源。

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