編譯 希區(qū)客
現(xiàn)在,許多黑色素瘤的治療開始應(yīng)用免疫檢查點抑制劑而非大型手術(shù)
轉(zhuǎn)移性皮膚癌患者因一項革命性治療技術(shù)獲得新生之希望。
20年前,當(dāng)吉德·沃爾喬克(Jedd Wolchok)開始鉆研黑色素瘤時,該疾病的晚期患者的預(yù)期平均剩余壽命為6~7個月。而現(xiàn)在,他的候診室里擠滿了回來進行第三或第四年隨訪的人們。這些人與新患者分享自己抗癌重生的故事,但此類故事其實在十年前還是很少的。
醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家沃爾喬克是帕克癌癥免疫療法研究所的所長。他說道:“這種改變會讓你感覺自己的工作對人類有意義?!?/p>
黑色素瘤的生存率發(fā)生此種轉(zhuǎn)變要歸功于檢查點抑制劑的研制。這類藥物(其第一種于九年前獲批)屬于癌癥免疫療法的一種類型,可以刺激人體,使其產(chǎn)生對癌細胞的免疫反應(yīng)。雖然不算首開免疫療法之先河,但檢查點抑制劑迄今為止稱得上最成功的一種免疫療法——尤其是在黑色素瘤的治療中。它們還在肺癌與泌尿道癌癥的治療方面表現(xiàn)出色。
2010—2019年幾大資助機構(gòu)的癌癥研究撥款總額
倫敦皇家馬斯登醫(yī)院的腫瘤學(xué)家詹姆斯·拉金(James Larkin)說:“黑色素瘤對檢查點抑制劑的反應(yīng)最敏感,治療效果最好?!钡珱]人知道為什么。當(dāng)然還需要指出,也有部分患者對其完全無反應(yīng),其中緣由也尚不明朗。
檢查點抑制劑的工作原理是防止腫瘤細胞的劫持行為,從而激活為消除腫瘤細胞而產(chǎn)生的細胞免疫應(yīng)答。此機制于20世紀(jì)90年代后期被揭開,當(dāng)時美國和日本的兩組研究人員發(fā)現(xiàn),細胞表面受體與蛋白質(zhì)之間的一系列相互作用會導(dǎo)致免疫T細胞死亡。
T細胞專門對付癌細胞和其他受病原體感染的細胞。T細胞的表面有一個被稱為PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)的受體——作為免疫系統(tǒng)的眾多檢查點之一,它會在被激活后觸發(fā)T細胞的破裂,以此幫助機體避免過度免疫反應(yīng)。
與PD-1受體結(jié)合的蛋白質(zhì)為PD-L1(PD配體1)。許多癌癥都會使得人體產(chǎn)生PD-L1,然后被腫瘤利用以劫持檢查點并與PD-1結(jié)合。最后的結(jié)果便是T細胞不會再對癌細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)了。
不過科學(xué)家表示,如果能抑制住這個被腫瘤劫持了的檢查點,T細胞還是能夠再次釋放針對腫瘤的免疫反應(yīng)。
第一種檢查點抑制劑藥物伊匹單抗(ipilimumab)于2011年3月獲得了美國食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn),用于治療已擴散或無法通過手術(shù)治療的黑色素瘤。與黑色素瘤疫苗(一種正在試用的新療法)相比,伊匹單抗顯著提高了患者生存率。拉金說,盡管它只對1/5的患者起作用,但只要起作用,就是大作用,患者很受益。
2014年9月,派姆單抗(pembrolizumab)新星閃耀;僅僅三個月之后,納武單抗(nivolumab)又奔躍而出。所有這些正在發(fā)光發(fā)熱或更新迭代的檢查點抑制劑已經(jīng)全面開啟了自己的時代——當(dāng)然,它們對于很多患者來說有些昂貴,尤其是在那些沒有公共衛(wèi)生保健計劃的國家;靜脈檢查點抑制劑療法的一個療程持續(xù)一年,可能要花費患者15萬~25萬美元。
研究者發(fā)現(xiàn)將兩種不同的檢查點抑制劑組合使用最有可能獲得好的療效。拉金和喬爾沃克參與了一項名為CheckMate 067的研究,該研究于2013年7月開始,針對945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者,其中一組參試單獨使用伊匹單抗或納武單抗,另一組則為聯(lián)合使用伊匹單抗和納武單抗。
拉金說:“這是一項雙盲試驗,研究者也不知道患者將接受哪種治療。令人驚訝的是,有些患者的嚴(yán)重癥狀非常迅速地獲得改善,這是我們之前從未見到過的?!?/p>
不同地區(qū)人群的黑色素瘤發(fā)病率及死亡率
這種組合相當(dāng)成功。如果我們翻翻2019年底發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上的一篇論文,就會發(fā)現(xiàn):那一批接受組合療法的患者,5年后的生存率為52%,單獨使用納武單抗的患者有44%活了下來,而單獨使用伊匹單抗的人里頭則僅26%依然幸存。此前已提到,最開始接受此種新療法試驗的人均為情況極度糟糕的患者,要么是手術(shù)已無補于事,要么是癌細胞已經(jīng)擴散,但鑒于新試驗結(jié)果是如此令人驚喜,人們會思考:為什么不在疾病早期就使用它呢?
腫瘤學(xué)家格蘭特·麥克阿瑟(Grant McArthur)是墨爾本彼得·麥卡勒姆癌癥中心分子腫瘤實驗室的負(fù)責(zé)人。他表示,檢查點抑制劑已帶來了黑色素瘤治療的范式轉(zhuǎn)變:“很多黑色素瘤患者都經(jīng)歷過大量復(fù)雜的手術(shù),但現(xiàn)在他們可以從免疫檢查點抑制劑下手,用免疫療法替代手術(shù)或許是一個瘋狂卻又靠譜的方向?!?/p>
不過我們?nèi)匀涡杈瑁瑱z查點抑制劑具有一些嚴(yán)重的潛在副作用,其中很多是由過度活躍的免疫反應(yīng)引起的,它們可能導(dǎo)致腸、肺、心臟、皮膚和其他器官產(chǎn)生炎癥;另外,大約一半的晚期患者對檢查點抑制劑的反應(yīng)不明顯,甚至根本沒有反應(yīng)。
在CheckMate 067研究中,接受了組合療法的患者中有48%還是在五年內(nèi)離世了,目前我們除了沮喪,給不出一個清晰的解釋。不過有這樣一種聲音:從檢查點抑制劑中受益最大的患者似乎是那些治療一開始,免疫系統(tǒng)就處于戰(zhàn)斗模式的人。
麥克阿瑟說道:“最有力的證據(jù)來自病理學(xué)研究,已經(jīng)有研究觀察到T細胞在腫瘤細胞中干活,也是為什么研究人員看到的腫瘤細胞對T細胞有反應(yīng)。檢查點抑制劑使原本就存在的免疫反應(yīng)變得更有效?!?/p>
還有證據(jù)表明,由錯配修復(fù)缺陷這種特殊遺傳問題導(dǎo)致的癌癥,無論其本身類型如何,實際上可能會對檢查點抑制劑有更明顯的反應(yīng)。
腫瘤的突變負(fù)擔(dān)——即個體癌癥基因組中存在的基因突變數(shù)量——似乎也是檢查點抑制劑起作用的一大原因。正如暴露于香煙煙霧會導(dǎo)致引發(fā)肺癌的突變,暴露于紫外線輻射也會導(dǎo)致一系列可能誘發(fā)皮膚癌的突變。而這類突變越多,檢查點抑制劑發(fā)揮效用的可能性往往越大。
沃爾喬克說:“某種腫瘤的突變越多,其異常出現(xiàn)的蛋白質(zhì)也就越多,這使它們看起來與(自己曾經(jīng)也是的)正常細胞不同?!?/p>
資料來源 Nature