纖支鏡局部注射藥物聯(lián)合2HRSZ/4HR方案治療支氣管結(jié)核的短期隨訪研究

朱紅濤

支氣管結(jié)核屬于消耗性傳染病，可累及多個(gè)臟器，若未采取有效治療措施，可加劇病情進(jìn)展，影響疾病良好轉(zhuǎn)歸。既往臨床多采取2HRSZ/4HR方案治療支氣管結(jié)核，但近年研究發(fā)現(xiàn)，部分患者可對(duì)利福平、異煙肼產(chǎn)生耐藥性，難以在病灶局部形成有效藥物濃度，殺滅結(jié)核分枝桿菌，且對(duì)肝功能及免疫功能有不同程度損害［1］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷改進(jìn)，纖支鏡局部注射在呼吸系統(tǒng)疾病診治中受到高度重視，其不僅能清除病灶分泌物及壞死物，且能在病灶局部獲得理想藥物濃度，快速控制患者病情。新近研究發(fā)現(xiàn)，支氣管結(jié)核發(fā)生發(fā)展與結(jié)核分枝桿菌引起的炎癥反應(yīng)及免疫功能低下有關(guān)［2］。鑒于此，該研究在2HRSZ/4HR方案基礎(chǔ)上加用纖支鏡局部注射利福平、異煙肼，旨在分析其在支氣管結(jié)核患者中應(yīng)用效果。詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取筆者所在醫(yī)院82例支氣管結(jié)核患者（2016年12月—2018年10月），簡單隨機(jī)化分組，各41例。試驗(yàn)組男25例，女16例；年齡18～75 歲，平均（46.48±12.34）歲；病程 1～6 年，平均（3.81±0.82）年；患病部位：23 例左側(cè)，18 例右側(cè)。 對(duì)照組男22例，女19例；年齡19～75歲，平均（47.03±11.57）歲；病程 1～7 年，平均（4.01±0.63）年；患病部位：20例左側(cè)，21例右側(cè)。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，且兩組性別、病程、患病部位、年齡等資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) （1）納入：符合支氣管結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，結(jié)合胸部 CT、痰抗酸桿菌涂片檢查確診；年齡≥18歲；患者知曉并簽署同意書；（2）排除：嚴(yán)重胃腸道疾??；嚴(yán)重心腦血管疾?。唤?個(gè)月接受其他抗結(jié)核治療；自身免疫缺陷；研究藥物不耐受；肺部急慢性感染疾?。恢型就顺龌螂S訪脫落。

1.3 方 法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組給予2HRSZ/4HR方案，強(qiáng)化期：0.3 g異煙肼 （四川省通園制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H61020916）+0.45 g利福平（吉林福輝藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H22020702）+0.75 g乙胺丁醇（華北制藥河北華諾有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020619）+1.5 g吡嗪酰胺（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H44020947），均為口服，1次/d，連續(xù)治療2個(gè)月；鞏固期：0.45 g利福平+0.3 g異煙肼，均為口服，1次/d，連續(xù)治療4個(gè)月；在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予纖支鏡局部注射利福平、異煙肼，術(shù)前拍攝正側(cè)位胸部CT及X線片，明確病變位置，自肺葉或肺段支氣管開口處插入纖支鏡，吸引分泌物，經(jīng)纖支鏡注射導(dǎo)管注入50～100 ml生理鹽水，反復(fù)灌洗后，注入0.1 g異煙肼+0.3 g利福平+5～10 ml生理鹽水，1次/周，連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3.2 檢測(cè)方法 清晨，抽取3 ml外周靜脈血，離心 15 min（2500 r/min），提取上清液，保存于-80 ℃環(huán)境。 血清白細(xì)胞介素-18（IL-18）、干擾素γ（IFN-γ）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，IgA、IgG應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600型）檢測(cè)，根據(jù)上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 觀察指標(biāo) （1）兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率。痰菌陰轉(zhuǎn)率：連續(xù)3次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌呈陰性；病灶吸收率胸片顯示病灶吸收50%及以上為顯著吸收；胸片顯示病灶吸收不足50%為吸收；胸片顯示病灶無變化為不變；胸片顯示病灶增多為惡化。病灶吸收率=（吸收+顯著吸收）/各組例數(shù)×100%。（2）兩組治療前后血清IL-18、IFN-γ水平。（3）兩組治療前后 IgA、IgG 水平。 （4）兩組不良反應(yīng)。（5）治療后1個(gè)月隨訪兩組復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0軟件包，計(jì)量資料以（）表示，行 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以 n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 試驗(yàn)組病灶吸收率及痰菌陰轉(zhuǎn)率較對(duì)照組高（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組血清IFN-γ、IL-18水平較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表 2。

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 兩組IgG、IgA水平較治療前升高，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著差異（χ2=0.945，P＞0.05）。 見表 4。

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療后1個(gè)月隨訪，兩組均無脫落病例。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為0，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為4.88%（2/41），經(jīng)確切概率法計(jì)算，兩組復(fù)發(fā)率比較無顯著差異（P=0.494）。

3 討論

結(jié)核病是威脅人類健康的傳染病，據(jù)報(bào)道，2011年新發(fā)肺結(jié)核病例870萬，支氣管結(jié)核占肺結(jié)核60%～80%，如何防治其發(fā)生發(fā)展是當(dāng)前醫(yī)務(wù)人員重點(diǎn)關(guān)注問題［4］。患病初期，支氣管結(jié)核患者缺乏典型癥狀及體征，易與支氣管哮喘、腫瘤混淆，早期診治尤為困難。由此可見，加強(qiáng)支氣管結(jié)核防治工作十分重要。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較（）

表2 兩組血清炎癥因子水平比較（）

IL-18（ng/ml）治療前 治療前 治療后試驗(yàn)組 41 52.29±8.71 227.41±58.18 99.03±25.06對(duì)照組 41 53.15±7.44 226.28±59.37 141.39±24.61 t值 - 0.481 0.087 7.722 P值 - 0.632 0.931 ＜0.001組別 n IFN-γ（pg/ml）治療后14.28±6.12 28.47±5.99 10.610＜0.001

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（，g/L）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（，g/L）

IgA治療前 治療前 治療后試驗(yàn)組 41 8.12±1.43 2.89±0.47 3.77±0.51對(duì)照組 41 8.15±1.38 2.92±0.43 3.22±0.53 t值 - 0.097 0.302 4.788 P值 - 0.923 0.764 ＜0.001組別 n IgG治療后12.33±2.25 10.26±1.57 4.831＜0.001

表4 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

2HRSZ/4HR方案是臨床治療支氣管結(jié)核常用化療方案，包含異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等藥物，能有效緩解臨床病癥，控制病情進(jìn)展，但上述治療療程漫長，難以保證患者全程規(guī)范治療。加之上述化療藥物多為口服給藥，無法在病灶內(nèi)達(dá)到理想藥物濃度，進(jìn)而導(dǎo)致病情遷延，甚至產(chǎn)生新型耐藥菌株。纖支鏡的應(yīng)用為臨床治療支氣管結(jié)核提供新思路，直視下纖支鏡灌洗可清除壞死組織及分泌物，疏通支氣管道，同時(shí)纖支鏡下局部注射抗結(jié)核用藥，可增加病灶組織藥物濃度，快速殺滅結(jié)核分枝桿菌［5］。異煙肼、利福平為臨床常用抗結(jié)核藥物，異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有高度選擇性，是首選抗結(jié)核藥物，利福平為廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽性菌、結(jié)核桿菌、革蘭陰性菌均具有較強(qiáng)抗菌作用。呂志芳等［6］研究報(bào)道，纖支鏡下氣管內(nèi)局部注入抗結(jié)核藥物（利福平、異煙肼）可提高氣管支氣管結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)率。鑒于此，該研究嘗試將2HRSZ/4HR方案與纖支鏡局部注射利福平、異煙肼聯(lián)合應(yīng)用于41例支氣管結(jié)核患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組病灶吸收率及痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組 （P＜0.05），說明在2HRSZ/4HR方案加用纖支鏡局部注射利福平、異煙肼，可進(jìn)一步提高支氣管結(jié)核患者病灶吸收率及痰菌陰轉(zhuǎn)率。同時(shí)兩種治療方案具有較高安全性。

支氣管結(jié)核發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為與機(jī)體免疫功能低下、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌侵入機(jī)體后，可破壞病灶組織，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，如IL-18、IFN-γ。王朝智［7］研究發(fā)現(xiàn)，IL-18、IFN-γ 在肺結(jié)核患者中呈高表達(dá)，隨病情好轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)呈降低趨勢(shì)。但關(guān)于IL-18、IFN-γ在支氣管結(jié)核患者中表達(dá)情況尚缺乏循證依據(jù)，故該研究以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組支氣管結(jié)核患者血清IL-18、IFN-γ水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前兩組血清IL-18、IFN-γ水平較高，治療后上述血清指標(biāo)降低，特別是試驗(yàn)組，說明纖支鏡局部注射利福平、異煙肼輔助2HRSZ/4HR方案治療支氣管結(jié)核患者，可減輕炎癥反應(yīng)，降低血清IL-18、IFN-γ水平。另有研究指出，2HRSZ/4HR、3HRZE/9HRE2等全身化療可引起機(jī)體免疫抑制，加劇炎癥反應(yīng)［8］。IgA、IgG是介導(dǎo)體液免疫主要效應(yīng)分子，具有多種作用，如調(diào)理吞噬及免疫黏附、介導(dǎo)細(xì)胞溶解、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等，監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)水平變化對(duì)觀察藥物療效及疾病預(yù)后評(píng)估意義重大。鑒于此，該研究統(tǒng)計(jì)兩組免疫功能指標(biāo)（IgA、IgG），并給予纖支鏡局部注射利福平、異煙肼聯(lián)合2HRSZ/4HR方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組IgA、IgG水平高于對(duì)照組（P＜0.05），究其原因在于，纖支鏡局部灌洗可恢復(fù)氣道通暢性，促使分泌物及壞死組織排出；纖支鏡局部注射利福平、異煙肼，可提高支氣管組織藥物濃度，殺滅結(jié)核分枝桿菌，降低炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，上調(diào)血中IgA、IgG表達(dá)，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸。另外，該研究還統(tǒng)計(jì)兩組復(fù)發(fā)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但無顯著差異，分析原因可能與樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)，尚需臨床增加隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。

綜上，支氣管結(jié)核患者采用纖支鏡局部注射利福平、異煙肼聯(lián)合2HRSZ/4HR方案治療，可減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率，且安全性較高。