舌下微循環(huán)測量指標(biāo)的研究進(jìn)展

彭 拓 張媛莉

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東省湛江市 524001

休克的微循環(huán)功能障礙是一種全身性的現(xiàn)象，其特征是灌注微血管密度減少和血流不均勻性增加。這些毛細(xì)血管血流的改變先于細(xì)胞應(yīng)激和缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)，導(dǎo)致器官功能障礙的發(fā)展。事實(shí)上，微循環(huán)改變比整體血流動力學(xué)參數(shù)更能決定預(yù)后。危重患者血流動力學(xué)復(fù)蘇的主要目的是恢復(fù)微循環(huán)灌注和組織氧合，防止器官持續(xù)缺氧，以維持主要器官功能。然而，即使有效地優(yōu)化了體循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)(如：心臟前負(fù)荷、心排血量、血壓和中心或混合靜脈血氧飽和度)，死亡率依然很高。由此可見，體循環(huán)的血流動力學(xué)指標(biāo)與微循環(huán)存在不一致性。因此，(早期)目標(biāo)導(dǎo)向治療不能僅限于體循環(huán)參數(shù)，還需要監(jiān)測微循環(huán)、將微循環(huán)的復(fù)蘇納入整個復(fù)蘇的治療中，從而降低這些危重病人潛在的死亡率。在本文中，概述了微循環(huán)圖像測量指標(biāo)在重癥監(jiān)護(hù)患者中的研究進(jìn)展。

1 微循環(huán)圖像流動性參數(shù)

1.1 MFI=流動性指數(shù) MFI是描述微血管流動指數(shù)的微循環(huán)參數(shù)，可反映微循環(huán)血管灌注的質(zhì)量。通過將圖像分為四象限，根據(jù)畫面流動的類型對每一象限進(jìn)行半定量賦值，0=血流無流動，1=間歇流動，2=緩慢流動，3=連續(xù)流動。在灌注計算中，將流動分?jǐn)?shù)≥2(緩慢或連續(xù)流動)的血管段定義為灌注血管。通過手工繪制血管并通過視覺進(jìn)行流動性評分，最終由四象限數(shù)值取平均值得出MFI[1]。目前臨床上較多采用的MFI閾值是基于先前健康志愿者M(jìn)FI范圍的研究，將小血管的MFI<2.6定義為異常[2-3]。

相對于其他微循環(huán)指標(biāo)，MFI的優(yōu)勢在于可以在床旁直接得到評估，而不需要進(jìn)行強(qiáng)制性的離線分析，這可以最大限度地提高研究結(jié)果的臨床適用性。一項涉及全球36個ICU的國際多中心前瞻性觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的微循環(huán)休克與不良結(jié)果相關(guān)，在疾病過程中微循環(huán)灌注增加的患者可能有更佳的預(yù)后[4]。心動過速患者的住院死亡風(fēng)險與異常的微血管血流指數(shù)MFI獨(dú)立相關(guān)，微循環(huán)改變合并心動過速與醫(yī)院死亡率升高獨(dú)立相關(guān)。同時，在多變量分析中發(fā)現(xiàn)乳酸水平> 1.5mmol/L與MFI<2.6獨(dú)立相關(guān)。對微循環(huán)和乳酸鹽的連續(xù)測量可以更清楚地揭示微循環(huán)休克器官功能障礙的時間進(jìn)程，但該研究缺乏血流動力學(xué)監(jiān)測；沒有提供關(guān)于影響乳酸清除率的因素或影響乳酸代謝藥物的詳細(xì)信息。通過這一研究，微循環(huán)改變可以獨(dú)立于全身血流動力學(xué)改變而發(fā)生，并且這些微循環(huán)改變與不良臨床結(jié)果獨(dú)立相關(guān)。這可能對ICU的治療策略產(chǎn)生影響。另一項研究發(fā)現(xiàn)MFI>2.5不是充分復(fù)蘇微循環(huán)的適當(dāng)目標(biāo)，微循環(huán)導(dǎo)向需要更多液體量，且在減少器官衰竭方面并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[5]。但該研究仍存在不足，實(shí)驗(yàn)組與對照組在膿毒癥類型上存在差異，實(shí)驗(yàn)組以腹腔感染多見，對照組以肺部感染多見。

在膿毒癥休克患者血壓調(diào)控中，指南已建議有高血壓病史的患者應(yīng)控制在較高的血壓，但尚無具體方案和數(shù)值，一項研究分析了高血壓合并膿毒癥休克患者平均動脈壓對微循環(huán)的影響，使用去甲腎上腺素使血壓至正常水平，通過監(jiān)測MFI，發(fā)現(xiàn)增加平均動脈壓至正常水平可以改善微循環(huán)，MFI從2.45升高到2.80[6]。另一項研究也分析了感染性休克患者血壓調(diào)控，升高平均動脈壓至85～90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，可改善舌下微循環(huán)，MFI參數(shù)較對照組升高，MFI從2.1升高到2.4[7]。雖然維持較高的血壓可改善微循環(huán)，但其因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

一項前瞻性、觀察性研究分析了低血容量性休克舌下微循環(huán)的變化，發(fā)現(xiàn)低血容量性休克患者輸注1U紅細(xì)胞后，對大循環(huán)參數(shù)(動脈壓、心臟指數(shù)、心率、脈壓變化)無影響，但MFI顯著升高(2.3提高到2.7)[8]。本研究中，失血性休克患者輸血后，舌下微血管血流及血管密度明顯改善，毛細(xì)血管異質(zhì)性降低，但未改變大血管參數(shù)。輸血后大血管參數(shù)與微血管變化無相關(guān)性。但該研究納入例數(shù)少、沒有設(shè)盲，且只研究了紅細(xì)胞1U的作用，可能需要更進(jìn)一步的研究支持。然而，有相關(guān)文獻(xiàn)報道，在感染性休克中，輸注紅細(xì)胞并未改變舌下微循環(huán)甚至可能導(dǎo)致微循環(huán)的惡化，輸注紅細(xì)胞后微血管效應(yīng)很不穩(wěn)定，并且依賴于基礎(chǔ)微血管灌注。這可能提示微循環(huán)灌注評價可能更關(guān)鍵，而不應(yīng)僅僅關(guān)注于血紅蛋白濃度。

1.2 PPV=灌注血管比例 PPV是描述象限內(nèi)灌注血管所占比例的微循環(huán)參數(shù)，也是反映血管灌注質(zhì)量的指標(biāo)，由灌注血管長度與總血管長度比值計算得出，反映灌注血管占總血管的比例。一項研究分析了膿毒癥休克患者Pv-aCO2與微循環(huán)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者Pv-aCO2的變化與PPV的變化有顯著的相關(guān)性[9]。同時，亦發(fā)現(xiàn)Pv-aCO2與全身血流動力學(xué)變量相關(guān)性較低。Pv-aCO2與PPV獨(dú)立相關(guān)，Pv-aCO2的變化與同一時間間隔內(nèi)PPV的變化有顯著的相關(guān)性。這可能提示CO2的積累至少在一定程度上與炎癥狀態(tài)下的微循環(huán)血流異常有關(guān)。但這項研究仍存在一些不足之處，使用混合靜脈血來評估Pv-aCO2梯度，這可能不適用于中心靜脈血Pv-aCO2梯度。該研究尚無法說明微循環(huán)變量和Pv-aCO2之間的因果關(guān)系，膿毒性休克中Pv-aCO2值升高與微循環(huán)功能障礙有關(guān)，Pv-aCO2的變化是否可以用來追蹤微血管灌注的變化仍有待確定。另一項關(guān)于膿毒癥休克的回顧性研究分析了微循環(huán)改變與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在血流動力學(xué)參數(shù)優(yōu)化至相對穩(wěn)定的狀態(tài)下，微循環(huán)指標(biāo)發(fā)生顯著的變化，存活率隨著PPV嚴(yán)重改變而顯著下降[10]，在膿毒癥的后期，微循環(huán)的改變不太明顯，但很少正?；?，即使在幸存者中也是如此，PPV可能是微循環(huán)的最佳變量，并且在不同時間點(diǎn)的多重邏輯回歸模型中都保持了這種相關(guān)性，提示這可能是死亡率的最強(qiáng)預(yù)測因子。在膿毒癥休克患者血壓調(diào)控中，一項研究發(fā)現(xiàn)增加平均動脈壓至正常水平可以改善微循環(huán)，PPV從85%升高到92%[6]。另一些研究亦發(fā)現(xiàn)升高平均動脈壓至85～90mmHg，可改善舌下微循環(huán)，PPV參數(shù)較對照組升高[7]。但未進(jìn)一步說明其因果關(guān)系。

另一項關(guān)于創(chuàng)傷性失血性休克患者的研究發(fā)現(xiàn)，盡管止血后恢復(fù)了大循環(huán)，但舌下微循環(huán)仍受到至少72h的損害[11]。大血管血流動力學(xué)的恢復(fù)與微血管血流動力學(xué)的恢復(fù)無關(guān)聯(lián)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)高SOFA患者的PPV值明顯低于SOFA評分低的患者PPV值，初始的PPV可能是高SOFA患者的良好預(yù)測指標(biāo)。提示早期微循環(huán)障礙與創(chuàng)傷性失血性休克后出現(xiàn)器官衰竭有關(guān)。此外，復(fù)蘇過程中微循環(huán)流量的增加與24h內(nèi)器官衰竭發(fā)生率相關(guān)，但在整體血流動力學(xué)方面沒有實(shí)質(zhì)性差異。該研究支持了復(fù)蘇過程中微循環(huán)的改善可能減輕膿毒癥患者器官衰竭的假設(shè)。但由于納入患者數(shù)量少，為了確定微循環(huán)變化與SOFA評分和器官功能障礙之間的聯(lián)系，仍需進(jìn)一步研究。

2 密度指標(biāo)

2.1 TVD=總血管密度 TVD是描述象限內(nèi)總血管密度(包含大、中、小血管)的微循環(huán)參數(shù)，由總血管長度除以視野內(nèi)總面積得出。

一項研究分析了膿毒性休克患者微循環(huán)灌注受損與死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血管密度參數(shù)TVD與死亡率之間存在相關(guān)性，相較初始TVD，隨著時間變化的TVD對預(yù)測死亡率更為重要[12]。該研究還發(fā)現(xiàn)TVD與預(yù)后的相關(guān)性高于單純的血流參數(shù)(如MFI、PPV)，這可能提示血液輸送氧氣的能力至關(guān)重要，紅細(xì)胞的存在可能比它們流動的速度更重要。該研究也存在一些不足之處，因?yàn)樯嘞挛⒀h(huán)的采集特點(diǎn)，多中心研究的操作者有不同的微循環(huán)流圖像采集的經(jīng)驗(yàn)，圖像采集可能影響了結(jié)果。

心源性休克多由于微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致器官衰竭，早期識別高?；颊吆偷臀；颊咧陵P(guān)重要。一項研究分析了心源性休克合并急性心肌梗死患者微循環(huán)的變化，發(fā)現(xiàn)IABP治療并不影響TVD，有無IABP治療的患者在微循環(huán)方面沒有差異，但微循環(huán)參數(shù)與死亡時間有顯著相關(guān)[13]。提示TVD可能是不良預(yù)后的有效預(yù)測因子，有助于識別高?；颊?，可用于判斷心源性休克的嚴(yán)重程度并預(yù)測預(yù)后，利于優(yōu)化藥物治療，且對治療升級到機(jī)械輔助裝置的決策有臨床意義，但改善舌下微循環(huán)的治療策略對心源性休克患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究。

靜脈—動脈體外膜氧合(VA-ECMO)越來越多地被用于心源性休克的治療，對于心源性休克患者，VA-ECMO撤機(jī)策略主要基于超聲心動圖參數(shù)，左心室功能參數(shù)被認(rèn)為是成功脫機(jī)的良好預(yù)測因素，一項研究發(fā)現(xiàn)，與超聲心動圖參數(shù)相比，TVD是判斷成功脫離VA-ECMO的特異性和敏感性指標(biāo)，舌下微循環(huán)可作為判斷是否成功脫離VA-ECMO的一個新的潛在指標(biāo)[14]。成功撤機(jī)的患者基線TVD明顯高于撤機(jī)失敗的患者，盡管撤機(jī)成功和撤機(jī)失敗患者的整體血流動力學(xué)相當(dāng)，但微循環(huán)參數(shù)存在顯著差異。在嘗試撤機(jī)期間，心源性休克的恢復(fù)表現(xiàn)在微循環(huán)中，這與超聲心動圖顯示的心臟完全恢復(fù)一致。舌下微循環(huán)評估和超聲心動圖心臟功能評估在區(qū)分撤機(jī)成功和撤機(jī)失敗的患者中是可匹配的。但微循環(huán)變化更為迅速，在ECMO流量降低后2min內(nèi)即可觀察到變化。該研究的優(yōu)勢在于所有的測量都是在同一區(qū)域(單點(diǎn))進(jìn)行的。這種方法能夠評估單個微血管對ECMO流量的響應(yīng)，而不是比較不同位置和不同時間點(diǎn)的圖像微循環(huán)參數(shù)的平均值。發(fā)現(xiàn)經(jīng)VA-ECMO患者在嘗試撤機(jī)期間的TVD在2min內(nèi)發(fā)生了本質(zhì)的改變，并預(yù)測了心源性休克后的心臟恢復(fù)情況。但該研究也存在一些不足之處，首先，這是一項單中心觀察性研究，此外，僅對符合撤機(jī)條件的患者進(jìn)行超聲心動圖和全身血流動力學(xué)分析，以及測量同一舌下區(qū)域的微循環(huán)參數(shù)。對VA-ECMO的監(jiān)測微循環(huán)仍需進(jìn)一步研究以指導(dǎo)ECMO撤機(jī)。

2.2 PVD=灌注血管密度 描述象限內(nèi)灌注血管密度的微循環(huán)參數(shù)，是反映功能性血管密度的指標(biāo)，反映灌注血管占總血管的比例。由灌注血管總長度除以視野內(nèi)總面積得出。

目前的研究強(qiáng)調(diào)了微循環(huán)障礙在心臟驟停后患者中的作用。在心源性休克中，心肺復(fù)蘇后綜合征已被認(rèn)為是心肺復(fù)蘇效果差的主要原因之一，心臟驟停時間的延長會導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸道微循環(huán)紊亂，因此腸道微循環(huán)更容易由于心排血量減少而受損。腸道屏障完整性在全身性炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥和多器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。但直接在體內(nèi)觀察腸道微循環(huán)在臨床上是不可行的，因此很難進(jìn)行早期檢測，為此，一項研究探討了心肺復(fù)蘇后腸道微循環(huán)的變化，并將這些變化與舌下微循環(huán)和復(fù)蘇后綜合征的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)PVD與心肌功能減弱、炎癥細(xì)胞因子水平升高密切相關(guān)，隨著心臟驟停和復(fù)蘇時間的延長，腸道和舌下微循環(huán)血流量均顯著下降，腸道微循環(huán)功能障礙與復(fù)蘇后綜合征的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。舌下微循環(huán)變化與腸道微循環(huán)變化密切相關(guān)，為復(fù)蘇后監(jiān)測提供了新的選擇。但該研究的不足之處在于研究的是漿膜層的微血管系統(tǒng)，而不是黏膜層。這兩個部位的微循環(huán)變化可能是不同的。其次，沒有探討作為復(fù)蘇后綜合征重要組成部分的神經(jīng)功能。運(yùn)動和壓力偽影會影響圖像分析，本研究沒有測量可能影響腸壁微循環(huán)血流的腹腔壓力。另一項研究關(guān)于心源性休克模型中，發(fā)現(xiàn)PVD在心跳驟停和心肺復(fù)蘇過程中反應(yīng)迅速，PVD與患者預(yù)后相關(guān)[16]。雖然該研究發(fā)現(xiàn)體循環(huán)和微循環(huán)之間沒有相關(guān)性，但這并不意味著目前的血流動力學(xué)監(jiān)測是無用的，而是強(qiáng)調(diào)了直接進(jìn)行微循環(huán)評估的必要性。

VA-ECMO是一種為心源性休克患者提供緊急機(jī)械循環(huán)支持的有效技術(shù)。一項研究分析了心源性休克患者微循環(huán)導(dǎo)向VA-ECMO早期啟動對患者生存率的影響，發(fā)現(xiàn)存活者和非存活者在啟動VA-ECMO時全身血流動力學(xué)變量無顯著差異。然而，存活者和非存活者在所有時間點(diǎn)的大、小血管微循環(huán)參數(shù)均有顯著差異，灌注血管密度PVD與ICU死亡率相關(guān)[17]。提示VA-ECMO啟動時舌下微循環(huán)的PVD可用于評估心源性休克患者預(yù)后，然而，該研究仍存在一些局限性，首先，它是單中心研究，樣本量較少。其次，納入了不同病因的患者，這些患者在發(fā)病前可能有不同的微循環(huán)特性。此外，VA-ECMO還會對微循環(huán)產(chǎn)生影響，如血液稀釋、溶血、凝血障礙、非脈動性血流和體溫過低。

3 異質(zhì)性指數(shù)(HI)

描述象限內(nèi)灌注異質(zhì)性的微循環(huán)參數(shù)，由△MFI與MFI平均值之比得出，反映各區(qū)域內(nèi)灌流指數(shù)變異度。膿毒癥的特征是微循環(huán)血流的顯著改變，這是由于分布性休克、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、白細(xì)胞黏附增加、微血栓、流變學(xué)異常和功能分流導(dǎo)致的微循環(huán)局部灌注壓力改變所致。

一項關(guān)于膿毒癥休克患者的微循環(huán)研究中，發(fā)現(xiàn)死亡患者在早期目標(biāo)導(dǎo)向治療期間與幸存者相比有更高的HI[18]。另一項基于嚴(yán)重膿毒癥休克的微循環(huán)復(fù)蘇研究中，觀察到MFI異常的患者有更高的異質(zhì)性指數(shù)HI[19]，從概念上講，流速、毛細(xì)血管密度和血流異質(zhì)性都可能獨(dú)立地增加膿毒癥患者急性器官功能障礙的風(fēng)險。因此，血流異質(zhì)性指數(shù)可能是未來膿毒癥微循環(huán)研究中一個有價值的指標(biāo)。

4 展望

盡管在床旁評價微循環(huán)的技術(shù)已經(jīng)取得了進(jìn)展，但目前還沒有一種即時可靠的方法來量化微循環(huán)的改變。使用舌下鏡進(jìn)行微循環(huán)測量的實(shí)際應(yīng)用以及這些測量圖像的解釋仍然具有挑戰(zhàn)性。由于圖像質(zhì)量偽像，通常必須丟棄大量原始數(shù)據(jù)，這主要是由于沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的采集技術(shù)。手動追蹤血管太耗時而不適合臨床實(shí)用，導(dǎo)致臨床應(yīng)用困難。2018年發(fā)布了第二次微循環(huán)重癥共識，提示面對休克的四種類型，應(yīng)該關(guān)注不同的微循環(huán)參數(shù)[20]。同時，強(qiáng)調(diào)應(yīng)該觀察單條血管或者單個紅細(xì)胞流速。產(chǎn)生正常值并不是主要的終點(diǎn)，未來的研究應(yīng)以描述不同血流動力學(xué)和病理生理條件下的微循環(huán)指標(biāo)為目標(biāo)。期待未來自動化分析得以實(shí)現(xiàn)，減少人工干預(yù)，為可操作的結(jié)果提供數(shù)據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)多中心數(shù)據(jù)可能。