69例46,XY性發(fā)育異?；純旱幕?qū)W檢測及臨床診治分析

姜俊海，李守林，王 浩，劉曉東，李偉模

（深圳市兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518048）

性發(fā)育異常（disorders of sex development，DSD）曾被稱為兩性畸形、性反轉(zhuǎn)、陰陽人等，被患者認(rèn)為帶有歧視意味，2006年LWPES和ESPE在芝加哥聯(lián)合召開會議，提出將此類疾病用“性發(fā)育異?！边@一統(tǒng)一名稱，并將其分為以下3 類：①46,XY的DSD，包含雄激素不敏感綜合征、重度尿道下裂、隱睪等，②46,XX的DSD，③性染色體異常的DSD，如klinefelter綜合征（47,XXY）、Tunner綜合征（45,X）、以及嵌合體等[1]。

46,XY的DSD臨床表現(xiàn)亦多樣，其診斷及治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我院近年來公收治69例46,XY的DSD患兒，現(xiàn)總結(jié)此組患兒臨床表現(xiàn)、基因?qū)W檢測和性腺病理結(jié)果等資料，對此疾病的診斷及治療進(jìn)行探討，以進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象收集2015年1月～2019年3月間我院收治的診斷為46,XY的DSD且SRY基因陽性的69例患兒病例資料。

1.2 方法

此研究收集的資料有：患兒一般情況、臨床查體結(jié)果、盆腔及腹股溝陰囊超聲結(jié)果、睪酮、雙氫睪酮等水平、部分HCG激發(fā)試驗(yàn)前后激素水平、內(nèi)生殖器及性腺探查情況、性腺病理結(jié)果，應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)或高通量測序技術(shù)（Highthroughput sequencing）進(jìn)行基因?qū)W檢測。經(jīng)過多學(xué)科聯(lián)合會診，對所有需行外生殖器整形手術(shù)者術(shù)后進(jìn)行隨訪，并及時進(jìn)行性激素替代治療及心理疏導(dǎo)和干預(yù)。

2 結(jié) 果

本組69例患兒初診年齡3個月～16歲，中位年齡18個月。社會性別男54例，女15例；主訴就診原因中外生殖器外觀模糊者37例，陰莖發(fā)育小、畸形者17例，其他原因就診者15例。外生殖器完全女性化8例，外生殖器明顯男性化24例。62例行HCG激發(fā)試驗(yàn)輔助診斷；為進(jìn)一步明確診斷，14例通過性腺探查活檢行組織學(xué)檢查，切除性腺12側(cè)，其中條索狀性腺8側(cè)，原位性腺細(xì)胞瘤1側(cè)。45例行性別發(fā)育相關(guān)基因篩查，發(fā)現(xiàn)SRD5A2基因突變5例，AR基因突變2例，PROKR2、KAL、AMH、ZFPM2基因突變各1例（見表1）。

表1 46,XY DSD患兒基因?qū)W檢查結(jié)果

混合性腺發(fā)育不全5例，術(shù)前彩超提示一側(cè)性腺為睪丸組織，另一側(cè)未見確切性腺組織。性腺探查一側(cè)為條索性腺，病理活檢僅見卵巢基質(zhì)，未見卵泡；另一側(cè)發(fā)育不良睪丸，其中1例病理結(jié)果提示原位生殖細(xì)胞腫瘤，予切除性腺，尚未進(jìn)一步治療。其余4例均行條索性腺切除、睪丸固定、陰莖及尿道成形手術(shù)。

部分性腺發(fā)育不全例3例，探查見性腺為發(fā)育不良睪丸，病理結(jié)果均提示看見曲細(xì)精管，活檢未發(fā)現(xiàn)腫瘤。1例選擇女性性別，予雙側(cè)性腺切除，擬下一步行陰蒂陰唇整形手術(shù)。2例選擇男性，行睪丸固定術(shù)；

AIS 6例，不完全型4例，AR基因雜合突變；完全型2例，為AR基因純合突變，1例患兒社會性別女性，表現(xiàn)為完全女性外生殖器，雙側(cè)性腺位于腹股溝，為睪丸，最終性別選擇女性，擬青春期前行雙側(cè)睪丸切除術(shù)。

5a-還原酶缺乏者5例，社會性別男性，陰莖短小，重度尿道下裂，雙睪丸位于陰囊4例，隱睪1例，基因?qū)W檢測5例均為SRD5A2基因突變；最終均維持男性，行睪丸固定術(shù)及外生殖整形手術(shù)。

Kallmann綜合征2例，社會性別男，PROKR2、KAL1基因突變各1例，表現(xiàn)為雙睪丸發(fā)育不良、陰莖外觀小及促性腺激素水平低下，于內(nèi)分泌科激素治療。

3 討 論

46,XY DSD主要與睪丸分化異常、雄激素合成及利用障礙有關(guān)[2]，約50%的病例不能做出明確的病因診斷。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)越來越多新的基因或信號通路參與性腺分化和發(fā)育，能為DSD提供明確的病因?qū)W診斷。參與睪丸分化的基因包括SRY、SOX9、SF1、WT1等，睪酮合成及作用障礙主要由LHR、17β-HSD、5αRD、AR等基因異常引起。本組46,XY DSD病例檢測出的突變基因主要有SRD5A2、AR、17β-HSD等。

5α-還原酶催化睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），雙氫睪酮是一種有效的雄激素，用于胎兒期和青春期后期的男性性發(fā)育。SRD5A2基因突變導(dǎo)致5α-還原酶缺乏，使睪酮向DHT轉(zhuǎn)化障礙，使更有活性的DHT水平低下，臨床上常表現(xiàn)為尿道下裂、小陰莖。因陰莖小，外陰重建手術(shù)具有挑戰(zhàn)性，曾術(shù)前應(yīng)用大睪酮肌肉注射治療，充分利用5α-還原酶的活性，提升DHT水平，促進(jìn)陰莖增長；局部應(yīng)用雙氫睪酮凝膠不僅可增加陰莖長度，效果明顯，而且也不會導(dǎo)致骨骼過早成熟或性早熟[3]。本組中5例陰莖均短小，性別均選擇男性，予激素治療后陰莖均有不同程度增長，再行外陰整形手術(shù)。

AIS是性發(fā)育障礙的常見病因，完全雄激素不敏感綜合征由于受體對雄激素完全不敏感，表現(xiàn)為患兒有女性外生殖器，性別認(rèn)同女性，但性腺為睪丸。部分雄激素不敏感綜合征，其表型依賴于存在的雄激素受體活性，從女性生殖器嚴(yán)重的男性化不足到男性生殖器，多表現(xiàn)為尿道下裂、小陰莖等。 臨床上通常應(yīng)用高劑量雄激素治療，但機(jī)體內(nèi)過量睪酮可轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，?dǎo)致男性乳房發(fā)育，通常需要手術(shù)切除乳房減少腫瘤的發(fā)生[4]。

部分46,XY DSD患兒體內(nèi)性腺仍存在功能，在青春期可出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。對于性腺處理，在性別選擇后需要切除與選擇性別不一致的性腺。此外，條索狀性腺需要切除，以防止惡變的發(fā)生。雄激素合成障礙患兒，如按女性撫養(yǎng)的必須在青春期前切除睪丸，以防止發(fā)生男性化。對于CAIS的患兒，以往認(rèn)為發(fā)生性腺腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高，需行性腺切除手術(shù)，目前研究發(fā)現(xiàn)，CAIS睪丸發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)在2%以下，因此可保留睪丸在原位至青春期結(jié)束后再切除[5]，并且睪丸可分泌雌二醇，利于骨骼及乳腺的發(fā)育，而青春期后性腺腫瘤發(fā)病率上升，須睪丸切除。PAIS睪丸發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)約15%，需要進(jìn)行密切隨訪，必要時行睪丸活檢甚至睪丸切除；PAIS未降至陰囊的睪丸約有50%發(fā)生生殖細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，須盡早行手術(shù)將睪丸下降至陰囊，以利于監(jiān)測睪丸惡變，如不能降至陰囊或腹股溝，則需切除防止惡變。

部分46,XY DSD 患者存在性腺功能低下，性別選擇后應(yīng)在內(nèi)分泌專家指導(dǎo)下確定激素替代治療的時機(jī)及方案，以免影響身體及第二性征發(fā)育。隨著年齡的增長，許多患兒可能出現(xiàn)自卑、憂慮等情緒，心理醫(yī)師需及時進(jìn)行評估及心理干預(yù)。

綜上所述，46,XY DSD病因復(fù)雜、表現(xiàn)多樣，其診斷與治療尚存爭議，但是隨著分子生物學(xué)發(fā)展，通過MLPA或高通量基因測序能提供越來越多的性別發(fā)育的相關(guān)基因檢測，為DSD患兒病因及性別確立提供分子生物學(xué)依據(jù)。但46,XY DSD患兒性別確立，需多方面合作，綜合分子生物學(xué)結(jié)果、性腺、外生殖器發(fā)育情況、病人心理等因素選擇，而術(shù)后遠(yuǎn)期內(nèi)分泌激素替代治療及社會心理方面的及時干預(yù)，預(yù)防其生理功能及心理傷害更加重要。