早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持聯(lián)合阿托伐他汀對缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)及免疫功能的影響

韓剛，劉娟娟，李轉(zhuǎn)霞

延安大學(xué)附屬醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院神經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科1、綜合內(nèi)科2，陜西 延安 716000

缺血性腦卒中(ischemic stroke)是致殘率與致死率均較高的常見腦血管疾病，患者常伴有高血壓、高血脂等慢性疾病，能夠誘發(fā)腦血栓形成，使腦組織持續(xù)缺血，損傷局部腦組織或全腦功能[1]。該疾病具有起病急、發(fā)病快等特點，若不進行及時治療，即使生命得以挽回，患者也常出現(xiàn)偏癱、認(rèn)知及語言功能障礙等后遺癥，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前臨床主要采用降血壓、預(yù)防血栓形成等方法作為基礎(chǔ)治療手段，并結(jié)合腦組織功能康復(fù)干預(yù)[3]。腦卒中患者常具有進食障礙，易出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良及免疫功能低下，導(dǎo)致機體出現(xiàn)代謝、生理及病理變化，加重營養(yǎng)不良現(xiàn)象及免疫功能障礙[4]。腸內(nèi)營養(yǎng)支持能夠給予患者早期康復(fù)所需的營養(yǎng)，阿托伐他汀是治療缺血性腦卒中的常用藥物，安全性較高[5]。本研究聯(lián)合應(yīng)用早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持及阿托伐他汀治療缺血性腦卒中，探究其對患者神經(jīng)功能恢復(fù)及免疫功能的影響：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018 年 2 月至 2019 年 2 月期間延安大學(xué)附屬醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者82例，采用隨機數(shù)表法均分為觀察組和對照組各41例。兩組患者的性別、年齡、病程、TOSAT分型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲)病程(d)TOSAT分型男 女觀察組對照組Z/t/χ2值P值41 41 22(53.66)21(51.22)19(46.34)20(48.78)0.049 0.825 58.09±9.93 58.84±9.41 0.351 0.727 1.80±0.53 1.89±0.47 0.814 0.418大動脈粥樣硬化型卒中14(34.15)13(31.71)小動脈閉塞性卒中16(39.02)15(36.59)心源性腦栓塞6(14.63)7(17.07)不明原因的缺血性卒中5(12.20)6(14.63)0.410 0.682

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過CT 及MRI 檢測，符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]者；②首次發(fā)病者；③發(fā)病后3 d 之內(nèi)就診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全及凝血功能障礙者；②嚴(yán)重心臟病及及免疫缺陷者；③慢性炎癥者；④對本研究所用藥物過敏或具有過敏史者；⑤精神性疾病者。

1.3 治療方法 所有患者均給予常規(guī)對癥治療，包括營養(yǎng)神經(jīng)、降壓、清除自由基、抗血小板、改善腦水腫等，所用藥物包括阿司匹林、尼莫地平、甘露醇、維生素C及腦二磷膽堿。對照組同時給予服用阿托伐他汀(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20 mg，國藥準(zhǔn)字：H20051408)20 mg/次，每晚1次；發(fā)病后3～5 d開始鼻飼流汁，逐漸過渡到正常飲食。觀察組與對照組一樣給予服用阿托伐他汀，同時依據(jù)病情、體重及營養(yǎng)狀態(tài)給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液[生產(chǎn)企業(yè)：紐迪希亞制藥(無錫)有限公司，規(guī)格：0.75 kcal/mL×500 mL，國藥準(zhǔn)字：H20103536]25～35 kcal/(kg·d)通過鼻飼管滴注，首次使用速率為40～60 mL/h，全天總量＜2 000 mL。兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測方法 治療前及治療14 d后測定以下指標(biāo)：①免疫功能：采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgA 水平。②炎癥相關(guān)因子：采集患者清晨空腹靜脈血，以3 200 r/min的速度離心10 min，取上清液，采用ELISA 法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、IL-8 水平。③卒中相關(guān)因子：采用ELISA 法測定S-100β、淀粉樣蛋白A(SAA)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平。④神經(jīng)功能：采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)[7]進行評價，該量表總分范圍為0～42分，得分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照美國NIHSS 標(biāo)準(zhǔn)[7]，治愈：治療后NIHSS 評分較治療前減少≥90%；顯效：治療后NIHSS 評分較治療前減少46%～89%；有效：治療后NIHSS 評分較治療前減少16%～45%；無效：治療后NIHSS 評分較治療前減少≤15%。顯效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，計量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。P為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療后，兩組患者的治療效果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能比較 治療前，觀察組患者的NIHSS 評分為(14.83±1.17)分，與對照組的(14.76±1.25)分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.262，P=0.794＞0.05)。治療后，觀察組患者的NIHSS評分為(8.43±0.83)分，對照組為(8.71±0.88)分，兩組患者的NIHSS評分均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=40.980、36.375，P=0.000＜0.05)，但治療后，兩組患者的NIHSS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.482，P=0.142＞0.05)。

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能水平比較 治療后，兩組患者的IgG水平均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，IgM、IgA 水平均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的炎癥相關(guān)因子水平比較 治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后的IgG、IgM、IgA水平比較

表3 兩組患者治療前后的IgG、IgM、IgA水平比較

注：與治療14 d后的對照組比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)41對照組41時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值IgG(g/L)18.41±6.08 13.53±2.50a 7.284＜0.05 18.87±6.14 14.96±2.64 5.703＜0.05 IgM(g/L)0.81±0.12 2.63±0.75a 26.790＜0.05 0.83±0.14 1.34±0.33 13.896＜0.05 IgA(g/L)2.28±0.37 4.25±1.36a 14.583＜0.05 2.21±0.41 3.31±0.95 10.358＜0.05

表4 兩組患者治療前后的TNF-α、IL-6、IL-8水平比較

表4 兩組患者治療前后的TNF-α、IL-6、IL-8水平比較

注：與治療后的對照組比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)41對照組41時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TNF-α(ng/L)46.67±6.70 30.91±5.03a 17.206＜0.05 45.91±6.44 36.68±6.12 9.411＜0.05 IL-6(ng/L)24.34±5.04 15.53±3.81a 12.728＜0.05 23.75±4.93 19.77±4.19 5.589＜0.05 IL-8(ng/L)34.32±6.63 21.57±4.28a 14.966＜0.05 34.74±6.51 26.31±4.47 9.832＜0.05

2.5 兩組患者治療前后的卒中相關(guān)因子比較 治療后，兩組患者的S-100β、SAA、Lp-PLA2水平均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的S-100β、SAA、Lp-PLA2水平比較

表5 兩組患者治療前后的S-100β、SAA、Lp-PLA2水平比較

注：與治療后的對照組比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)41對照組41時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值S-100β(ng/L)307.66±43.70 140.94±36.03a 26.779＜0.05 315.81±42.48 206.68±41.16 16.709＜0.05 SAA(mg/L)17.64±5.04 9.73±4.81a 10.284＜0.05 17.75±5.13 13.88±5.19 4.802＜0.05 Lp-PLA2(mg/L)165.62±10.93 142.07±5.88a 17.941＜0.05 165.74±10.51 146.94±6.87 13.853＜0.05

3 討論

目前，缺血性腦卒中已成為威脅人類健康及生命的主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率及高致死率的特點[8]。對于病情較為危重的患者而言，腦部出血及梗死面積較大會導(dǎo)致機體多種機能的減退，往往并發(fā)營養(yǎng)不良等不良反應(yīng)，影響臨床恢復(fù)。因而采取相應(yīng)措施改善缺血性腦卒中患者營養(yǎng)狀態(tài)對其預(yù)后改善具有積極影響。

研究證實，他汀類藥物是心腦血管疾病的一、二級預(yù)防藥物，能夠降低血脂，抑制炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化，恢復(fù)神經(jīng)功能缺損，使患者預(yù)后得以改善[9]。阿托伐他汀作為常用的他汀類藥物之一，不僅具有調(diào)脂作用，同時能夠抑制平滑肌細(xì)胞增生，并促進其凋亡，改善局部腦血流循環(huán)障礙，減小不穩(wěn)定斑塊體積，調(diào)節(jié)不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，以此達到穩(wěn)定斑塊、降低機體炎性反應(yīng)的作用[10]。因此本研究中兩組應(yīng)用了阿托伐他汀的患者均取得顯著療效，其治療后臨床有效率及神經(jīng)功能比較無明顯差異，同時也可能是因為觀察組應(yīng)用的早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持只能間接影響神經(jīng)功能康復(fù)，并不能直接對患者病情產(chǎn)生直觀的較大影響。

以往有觀點認(rèn)為，腦卒中患者早期胃動力減退，鼻飼易發(fā)生反流或誤吸，故早期營養(yǎng)支持大多主張腸外營養(yǎng)支持[11]。但近年研究表明，單純的腸外營養(yǎng)支持會對胃腸道產(chǎn)生刺激，降低腸黏膜屏障作用，使其發(fā)生萎縮，進而導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)。并且腸外營養(yǎng)支持會加重患者靜脈輸液量負(fù)擔(dān)，不利于腦水腫緩解[12]。而腸內(nèi)營養(yǎng)支持具有改善胃腸道及肝臟血液循環(huán)等優(yōu)點，促進消化道功能恢復(fù)，且不損害腸黏膜屏障。腦卒中患者大多具有免疫功能下降的現(xiàn)象，影響預(yù)后，本研究結(jié)果顯示觀察組治療后炎癥相關(guān)因子水平明顯低于對照組，可能是因為腸道是機體最大的免疫調(diào)節(jié)器官，與機體免疫功能具有密切聯(lián)系，而腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對患者腸道黏膜有免疫調(diào)節(jié)作用，維持腸黏膜屏障，激活腸道神經(jīng)內(nèi)分泌免疫軸，因此機體免疫功能較好。此外，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑各成分能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，增強腸道黏膜屏障功能，發(fā)揮抗炎效果。

S-100β是一種存在于中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白，機體正常情況下血液循環(huán)中濃度非常低，但腦組織受到損傷時S-100β能夠通過被損傷的血腦屏障進入外周血液循環(huán)中，因此可作為腦損傷的重要標(biāo)志物[13]。有研究顯示，作為急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的SAA參與粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)展，且在急性缺血性腦卒中患者體內(nèi)水平明顯增高[14]。SAA 能夠激活巨噬細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的Toll 樣受體-2、Toll樣受體-4，活化巨噬細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放引起炎癥反應(yīng)及參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，以此促進缺血性腦卒中的發(fā)展。Lp-PLA2 是一種絲氨酸蛋白酶，與動脈粥樣硬化及缺血心腦血管疾病密切相關(guān)[15]。外周血中的Lp-PLA2主要與LDL結(jié)合，能夠水解OX-LDL生成促進炎癥發(fā)生的物質(zhì)，同時促進單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞可聚集成為斑塊，加速動脈硬化進展，并且這種斑塊能夠降解平滑肌細(xì)胞及基質(zhì)，破壞不穩(wěn)定斑塊，形成血栓。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的S-100β、SAA、Lp-PLA2 水平下降幅度均較對照組大，可能是因為阿托伐他汀及腸內(nèi)營養(yǎng)支持均可降低機體炎癥反應(yīng)，因此SAA 水平降低，存在于由SAA 激活的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的S-100β水平也隨之降低；而阿托伐他汀具有良好降脂作用，減少Lp-PLA2與LDL結(jié)合，進而降低Lp-PLA2水平。

綜上所述，早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持聯(lián)合阿托伐他汀治療缺血性腦卒中能夠有效改善患者的神經(jīng)功能及免疫功能，減輕機體炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用效果顯著。