載萬古霉素骨水泥治療12例兒童骨感染的臨床報(bào)告

孫強(qiáng)，葉家軍，劉昕，陳偉，肖元，任波，趙仁歡，康持

(四川省骨科醫(yī)院兒童骨科、兒童骨科教研室，四川 成都 610041)

骨感染是臨床診療的難題，也是兒童骨科的常見病，以遷延不愈、竇道流膿、死骨死腔、畸形發(fā)育和全身感染癥狀為特征。延誤治療易引起肢體功能障礙及喪失、惡病質(zhì)、截肢乃至危及生命。然而全身大劑量運(yùn)用抗生素治療對(duì)兒童肝腎功及免疫系統(tǒng)損害巨大，且不利于局部病灶療效。此病致病菌中革蘭氏陽性菌占絕大多數(shù)，以化膿性金黃色葡萄球菌為代表，可選用萬古霉素治療[1]。對(duì)于骨感染術(shù)中徹底清創(chuàng)病灶后的骨缺損、骨穩(wěn)定性，一般的同種異體骨植入方法存在諸多問題，骨水泥填充則具有占據(jù)死腔、抑制病灶、緩解疼痛、耐腐蝕和穩(wěn)定性強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)[2]。目前國內(nèi)外對(duì)于載萬古霉素骨水泥治療兒童骨感染的臨床研究報(bào)告較少。本文回顧性分析2015年6月至2019年6月我院采用載萬古霉素骨水泥填充治療兒童骨感染12例，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡3～14歲的兒童(含3歲及14歲)；(2)臨床表現(xiàn)為受累肢體及關(guān)節(jié)紅腫熱痛、功能障礙，(或)伴發(fā)熱等全身癥狀；(3)檢驗(yàn)學(xué)檢查病灶區(qū)分泌物培養(yǎng)結(jié)果均可查見革蘭氏陽性球菌，金黃色葡萄球菌為主；(4)病灶區(qū)分泌物藥敏試驗(yàn)結(jié)果均對(duì)萬古霉素敏感，且入組病例病程長(zhǎng)、遷延不愈、感染嚴(yán)重或累及關(guān)節(jié)、骨骺；(5)影像學(xué)檢查X線和CT提示骨質(zhì)破壞伴死骨形成，MRI提示病灶區(qū)均存在骨質(zhì)破壞、骨膜增生、骨髓水腫、(或)伴竇道、膿腫形成等異常增強(qiáng)信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小于3歲或大于14歲的兒童；(2)合并或伴隨其他疾病，如成骨不全癥、智力缺陷、Down綜合征、病毒性腦炎、惡性腫瘤、急性呼吸衰竭、先天性心臟病、白血病等。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2)納入后未接受過治療方案所規(guī)定的治療措施者；(3)未完成治療而中途退出者；(4)未按規(guī)定方案治療，或合并使用其他療法而無法判定療效者；(5)出現(xiàn)不良事件或不良反應(yīng)者，治療無效者。

共納入患兒12例，其中男8例，女4例，年齡5～14歲，平均(11.2±2.37)歲；肱骨2例，尺骨1例，股骨2例，脛骨5例(含腓骨1例)，跟骨2例；其中感染波及干骺端3例，波及骨骺6例，波及關(guān)節(jié)腔2例(見表1)。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1 術(shù)前 入院后所有患兒均完善相關(guān)輔助檢查(血常規(guī)、生化全套、凝血全套、手術(shù)前全套、降鈣素原、血沉、白介素-6等)。術(shù)前準(zhǔn)備，暴露病灶區(qū)，先用無菌棉簽及無菌標(biāo)本試管取破潰病灶部位分泌物或組織行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)(皮膚完整的病灶區(qū)用無菌注射器取少量分泌物或關(guān)節(jié)液，無菌敷料覆蓋)。再清理可見范圍內(nèi)感染病灶、以大量生理鹽水、3%過氧化氫溶液、聚維酮碘反復(fù)沖洗。待藥敏結(jié)果回示后，靜脈滴注敏感抗生素及相應(yīng)對(duì)癥支持治療緩解急性期癥狀。同期制定手術(shù)方案。

1.2.2 術(shù)中 采用全身吸入麻醉+N阻滯。常規(guī)消毒鋪巾，以病灶為中心切開皮膚，逐層暴露，梭形切除竇道及周圍組織，再次取病灶區(qū)深處組織行細(xì)菌培養(yǎng)和病理活檢。對(duì)病灶區(qū)骨組織及周圍炎性組織徹底清創(chuàng)，用組織剪清除壞死炎性組織，咬骨鉗咬除壞死骨(保護(hù)骨骺)，刮匙刮除骨髓腔內(nèi)骨組織直至骨組織篩狀出血、軟組織新鮮滲血，再以大量生理鹽水、3%過氧化氫溶液、聚維酮碘反復(fù)浸泡、沖洗(時(shí)間約20 min)。術(shù)中C臂機(jī)透視確定病灶區(qū)清理徹底。重新鋪無菌巾，以無菌紗布填充蘸干病灶區(qū)殘留的液體和滲血，將骨水泥磷酸鈣粉劑與萬古霉素粉劑充分混合均勻，加入固化劑攪拌促進(jìn)磷酸鈣固化為顆粒，用載萬古霉素骨水泥緊密填充骨缺損區(qū)，骨水泥和萬古霉素的配比為10︰1。修整病灶區(qū)邊界與正常骨組織邊界，修平關(guān)節(jié)面，再次C臂機(jī)透視確認(rèn)填充情況。根據(jù)術(shù)中傷口情況決定是否一期縫合。我院采用的自固化磷酸鈣人工骨(規(guī)格RB-FM05G，國械標(biāo)準(zhǔn)20163462169)，結(jié)構(gòu)分為磷酸鈣鹽(粉末)和固化液(可溶性磷酸鹽水溶液)，其中磷酸鈣人工骨活性產(chǎn)品(Ⅱ型)含rhBMP-2。需要術(shù)中在體外與抗生素?cái)嚢杈鶆蚝?，加入液體，攪拌3～5 min，放入模具制成顆粒狀，等待15～20 min成形或直接攪拌5～10 min植入患處，初步固化時(shí)間為20 min左右，溫度越高越快，24 h到達(dá)最強(qiáng)硬度。

表1 患者臨床資料

1.2.3 術(shù)后 傷肢石膏托外固定4～6周，規(guī)律、足量運(yùn)用抗生素，定期復(fù)查檢驗(yàn)學(xué)異常指標(biāo)和肝腎功。中醫(yī)辨證論治后，口服五味消毒飲加減清熱解毒，消癰散瘀[3]。根據(jù)患兒傷口情況、癥狀及體征和影像學(xué)結(jié)果決定拆除石膏時(shí)間，后期指導(dǎo)患兒行功能康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在術(shù)后3 d、1周、2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月等時(shí)間節(jié)點(diǎn)復(fù)查患兒影像學(xué)資料，前6個(gè)時(shí)間點(diǎn)復(fù)查感染和肝腎功等相應(yīng)指標(biāo)。比較手術(shù)前后受累關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)活動(dòng)度、下肢涉及步態(tài)等功能恢復(fù)情況；分別評(píng)估骨感染病灶區(qū)有無復(fù)發(fā)、加重，骨水泥有無松動(dòng)、骨溶解，有無骨折等繼發(fā)性并發(fā)癥發(fā)生，傷肢有無腫痛，外觀有無畸形發(fā)育，骨骺有無早閉。

2 結(jié) 果

12例患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間6～32個(gè)月，平均19.6個(gè)月。術(shù)后患者傷口愈合Ⅲ/甲或Ⅳ/甲。感染病灶無復(fù)發(fā)、加重，無紅腫熱痛，無病理性骨折及排異反應(yīng)發(fā)生。術(shù)后1周的感染指標(biāo)如血沉、白細(xì)胞、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白介素-6[4-5]等逐漸下降至正常(見表2)。骨水泥無松動(dòng)，未出現(xiàn)骨溶解，受累關(guān)節(jié)活動(dòng)度較術(shù)前明顯改善。目前未出現(xiàn)脫落，未出現(xiàn)骨骺早閉、發(fā)育畸形，下肢受累患兒均可完全負(fù)重行走，步態(tài)基本正常。

典型病例為一5歲10個(gè)月男性患兒，左跟骨慢性骨髓炎伴膿腫形成。因“左足鐵釘刺傷出血疼痛2周多”入院，先期于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行消毒包扎、肌注破傷風(fēng)免疫球蛋白。查體：左足跟部紅腫，局部皮溫高、皮色紅，廣泛壓痛明顯，跟部可見2個(gè)米粒大小創(chuàng)口，已結(jié)痂，未感明顯波動(dòng)感，左踝功能稍受限。X線片示骨質(zhì)缺損、破壞，CT及MRI可見左跟骨結(jié)節(jié)有一約1.0 cm×1.7 cm骨質(zhì)破壞缺損區(qū)，皮質(zhì)不完整，邊緣欠規(guī)則，鄰近足底軟組織腫脹。完善術(shù)前相關(guān)檢查及準(zhǔn)備，排除手術(shù)禁忌證，行“病灶清除術(shù)+活檢術(shù)+配抗生素(萬古霉素)磷酸鈣植入術(shù)”，靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉等抗感染。術(shù)后傷口愈合良好，感染指標(biāo)無異常，術(shù)后3個(gè)月傷肢無腫痛，步態(tài)正常，術(shù)后18個(gè)月左跟骨骨感染病灶無復(fù)發(fā)。手術(shù)前后影像學(xué)資料見圖1～2。

表2 術(shù)后感染指標(biāo)變化情況

圖1 術(shù)前X線片、CT加三維重建及MRI示骨質(zhì)缺損、破壞

圖2 術(shù)后3個(gè)月X線片示骨水泥穩(wěn)定在位，骨感染病灶無復(fù)發(fā)及擴(kuò)大

3 討 論

近年來，兒童骨感染的發(fā)病率愈來愈高，在發(fā)展中國家比例更高[6]，以遷延不愈、竇道流膿、死骨死腔、畸形發(fā)育和全身感染癥狀為特征。骨感染分為急性感染、亞急性感染和慢性感染。亞急性感染多因急性感染致病菌毒力較低或患者抵抗力較強(qiáng)所致，慢性感染多為急性感染失治誤治所致[7-9]，也可為皮膚創(chuàng)口感染導(dǎo)致的骨感染。筆者認(rèn)為，首先應(yīng)明確骨髓炎感染途徑：血源性、創(chuàng)傷性和蔓延性；致病菌中革蘭氏陽性菌[1]占絕大多數(shù)，以化膿性金黃色葡萄球菌為代表。Ferguson等[10]經(jīng)過研究后發(fā)現(xiàn)在50%～75%的骨感染患者中均可檢測(cè)到金黃色葡萄球菌。金葡球菌和表皮葡萄球菌能在骨或內(nèi)植物表面形成一層多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物(生物膜)。

手術(shù)清創(chuàng)后給予負(fù)載抗生素緩釋系統(tǒng)已成為臨床治療骨感染的方法之一。骨感染病灶區(qū)伴有膿腔或竇道形成時(shí)致病菌常為多重耐藥、高毒性的生物膜細(xì)菌[11]，細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)選擇敏感抗生素至關(guān)重要，應(yīng)選術(shù)中病灶清除時(shí)所取的髓內(nèi)膿液或分泌物。大多數(shù)骨感染可選用萬古霉素(4 g+40 g骨水泥，根據(jù)病灶大小可配比為1 g+10 g骨水泥)、慶大霉素或妥布霉素(4.8 g+40 g骨水泥)制作骨水泥占位器或含抗生素璉珠。目前慶大霉素、妥布霉素均無粉針劑，萬古霉素成為優(yōu)選藥物之一。萬古霉素對(duì)葡萄球菌屬包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林敏感及耐藥株、各種鏈球菌、肺炎鏈球菌及腸球菌屬等多數(shù)革蘭陽性菌均有良好抗菌作用，通過抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖來殺死細(xì)菌，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵組分肽聚糖來干擾細(xì)胞壁的合成，抑制細(xì)胞壁中磷脂和多肽的生成。萬古霉素濃度1 g/mL時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞的增殖和分化不會(huì)造成較大影響，達(dá)到10 g/mL時(shí)才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且萬古霉素能夠耐高溫，因此作為骨感染首選。萬古霉素的濃度梯度彌散作用[12]使其在骨水泥中的含量越多釋放就越多，但釋放量增加的同時(shí)會(huì)影響力學(xué)性能[13]。本次選用4 g萬古霉素+40 g磷酸鈣骨水泥，術(shù)中手工混合優(yōu)于器械真空預(yù)制，攪拌中可夾帶空氣以增加骨水泥的孔隙率[14]，孔隙率越高藥物釋放時(shí)間越長(zhǎng)。病灶區(qū)應(yīng)用載萬古霉素骨水泥使局部抗生素迅速達(dá)到峰藥濃度，靶向靶點(diǎn)治療，當(dāng)局部藥物濃度超過其最低抑菌濃度5～10倍時(shí)，抗生素由抑菌劑變?yōu)闅⒕鷦?，可顯著減少全身用藥量，毒副作用明顯減少[15]，且藥物不經(jīng)過血液循環(huán)可避免病灶區(qū)缺血造成的藥物運(yùn)輸障礙[16]。本文病例的感染指標(biāo)基本于術(shù)后1周逐漸下降至正常，筆者認(rèn)為是載萬古霉素骨水泥和靜脈滴注的相應(yīng)敏感抗生素在術(shù)后1周內(nèi)抗生素濃度達(dá)到峰值，對(duì)全身感染癥狀和局部感染病灶作用力最強(qiáng)；有文獻(xiàn)[13]也認(rèn)為術(shù)后1周傷口局部達(dá)到很高的藥物治療濃度，局部釋放規(guī)律符合Weibull方程，安全性很高。

骨水泥自1970年代作為抗生素載體最早廣泛應(yīng)用于治療骨關(guān)節(jié)感染[17]。骨水泥材料有不可降解的慶大霉素-聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥珠鏈、可降解的磷酸鈣骨水泥和硫酸鈣骨水泥。骨水泥起效因于：(1)占據(jù)死腔。塑形后填充骨缺損區(qū)，增加骨連續(xù)性和完整性，強(qiáng)化骨穩(wěn)定性和負(fù)重能力[17]，且防止膿液聚集。(2)緩解疼痛。骨水泥凝結(jié)過程中產(chǎn)生120℃高溫可破壞病灶周圍的痛覺神經(jīng)末梢，穩(wěn)定骨缺損區(qū)周圍微骨折[19-20]。(3)抑制病灶。骨水泥在聚合反應(yīng)中產(chǎn)生高溫，所含成分甲基苯丙酸甲酯可有效滅活細(xì)菌、炎性細(xì)胞，且可占據(jù)空腔防止感染呈侵襲性擴(kuò)散。術(shù)中操作應(yīng)做到徹底清創(chuàng)沖洗髓腔，充分止血，保持骨缺損區(qū)絕對(duì)干燥，萬古霉素配比嚴(yán)格合理，手工攪拌充分，填充完全，修整關(guān)節(jié)面，保護(hù)骨骺生長(zhǎng)板，預(yù)防骨水泥反應(yīng)綜合征[21-22]。我院采用的自固化磷酸鈣人工骨水泥，磷酸鈣長(zhǎng)期以來用作骨空腔填充劑，在釋放抗生素后可發(fā)生降解，且能促進(jìn)骨愈合，具有占據(jù)死腔、緩解疼痛[2]、抑制病灶、耐腐蝕性、可塑性和穩(wěn)定性強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)。

筆者認(rèn)為，臨床中骨感染應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療，全程規(guī)范使用敏感抗生素，長(zhǎng)期隨訪。兒童除定期復(fù)查感染性指標(biāo)外，更應(yīng)密切關(guān)注患兒肝腎功指標(biāo)的變化。嚴(yán)格把握慢性骨髓炎手術(shù)適應(yīng)證：(1)病變周圍的軟組織纖維瘢痕、骨侵蝕、缺血性壞死、骨的反復(fù)炎癥增殖、骨硬化、髓腔封閉、積膿、竇道流膿和有死骨且骨包殼充分形成等；(2)機(jī)體的免疫和藥物難以到達(dá)局部病變，為細(xì)菌潛伏和繁殖提供條件；(3)由于耐藥菌株的產(chǎn)生和混合感染，很難篩選出有效的抗菌藥物。慢性骨髓炎因死骨被血供不良的瘢痕化軟組織包裹，抗生素難以發(fā)揮作用，術(shù)中應(yīng)盡可能徹底清除病灶、摘除死骨、清除增生的瘢痕和炎性肉芽組織，消滅死腔，改善局部血循，為愈合創(chuàng)造良好條件。

本研究12例患者目前尚未出現(xiàn)骨骺早閉、發(fā)育畸形，下肢受累患兒均可完全負(fù)重行走，步態(tài)基本正常，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告[2，4，12]此法療效確切。但對(duì)于12例后期是否會(huì)出現(xiàn)骨骺早閉、關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性發(fā)育畸形仍需長(zhǎng)期隨訪，我們也將進(jìn)一步跟蹤后期情況。此外，載萬古霉素骨水泥針對(duì)骨感染波及骨骺，后期對(duì)骨骺及骺板的生長(zhǎng)影響程度、理化性質(zhì)改變的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)研究，也是我們未來攻克的方向。

綜上所述，載萬古霉素骨水泥對(duì)兒童骨感染病變療效顯著，可有效緩解癥狀、降低并發(fā)癥發(fā)生率和感染復(fù)發(fā)率，是一種理想的治療兒童骨感染病變的方法之一。