中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療濕熱夾瘀型急性痛風性關(guān)節(jié)炎的療效

任艷梅 李莉 劉利利

摘要 目的：探究中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療濕熱夾瘀型急性痛風性關(guān)節(jié)炎對紅細胞沉降率（ESR）、白細胞介素-1β（IL-1β）及氧化應激水平的影響。方法：選取2017年6月至2019年10月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組給予西醫(yī)治療，觀察組在此基礎上給予中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療，2組均連續(xù)治療14 d。統(tǒng)計2組臨床療效;比較2組關(guān)節(jié)功能及關(guān)節(jié)疼痛評分、血尿酸（UA）、紅細胞沉降率（ESR）水平，檢測并比較2組治療前后炎性反應遞質(zhì)及氧化應激因子水平。結(jié)果：觀察組治療有效率（96.67%）高于對照組（78.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后2組關(guān)節(jié)功能分級評分、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、休息時關(guān)節(jié)疼痛評分均降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后2組患者的ESR、IL-1β、IL-6、UA均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后2組血清8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）均降低，且觀察組低于對照組;2組總抗氧化能力（T-AOC）升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷可有效緩解急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者疼痛，改善UA、ESR水平及關(guān)節(jié)功能，可能與降低患者機體炎性反應及調(diào)控氧化應激狀態(tài)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 急性痛風性關(guān)節(jié)炎;腫痛消;炎性反應;氧化應激;血尿酸;紅細胞沉降率

Abstract Objective：To investigate the effects of oral administration of traditional Chinese medicine combined with external application of Zhongtongxiao on acute gouty arthritis of damp-heat and stasis type， and its effects on erythrocyte sedimentation rate （ESR）， Interleukin-1 β （IL-1β） and oxidative stress.Methods：From June 2017 to October 2019， a total of 120 patients with acute gouty arthritis who were admitted to Cangzhou Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Hebei Province were divided into a control group and an observation group， with 60 cases in each group， by random number table.The control group was treated with Western medicine， and the observation group was given traditional Chinese medicine orally combined with external application of Zhongtongxiao.Both groups were treated continuously for 14 days.The clinical efficacy of the 2 groups was counted; joint function and joint pain scores， serum uric acid （UA）， and ESR levels were compared between the 2 groups， and the levels of inflammatory factors and oxidative stress factors were detected and compared in the 2 groups before and after treatment.Results：The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （96.67% vs 78.33%， P<0.05）.After treatment， the joint function grading scores， joint tenderness， joint swelling， and joint pain scores at rest were reduced in the w groups， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.After treatment， the ESR， IL-1β， IL-6， and UA of the 2 groups decreased， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.After treatment， the serum 8OHdG and LPO in the 2 groups decreased， and the observation group was lower than the control group; the TAOC increased in the 2 groups， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）.Conclusion：Oral administration of Chinese medicine combined with external application of Zhongtongxiao can effectively relieve pain， improve UA， ESR levels and joint function in patients with acute gouty arthritis， which may be related to reducing the body′s inflammatory response and regulating oxidative stress.

Keywords Acute gouty arthritis; Swelling pain; Inflammatory response; Oxidative stress; Uric acid; Erythrocyte sedimentation

急性痛風性關(guān)節(jié)炎（AGA）是臨床痛風發(fā)病的早期表現(xiàn)，具有一定的先天遺傳性，也可后天獲得性引起，患者可出現(xiàn)急性關(guān)節(jié)炎、痛風石及痛風石性慢行關(guān)節(jié)炎，同時可累及損傷腎臟及骨質(zhì)，嚴重時甚至可導致尿毒癥的發(fā)生[1]。研究顯示，我國人群生命質(zhì)量普遍提高，飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了較大的轉(zhuǎn)變，AGA發(fā)病率也隨暴飲暴食現(xiàn)象的增多而呈逐年上升之勢[2]。中醫(yī)學認為AGA為“痛痹”“歷節(jié)”范疇，且國內(nèi)中醫(yī)學學者提出AGA多緣自“濁瘀內(nèi)阻、脾腎失調(diào)”，提出了“痰濁”和“瘀血”在疾病發(fā)病中的主要地位[3]。前期研究結(jié)果顯示，采用中醫(yī)內(nèi)服與外治的方法顯著改善了AGA患者的臨床癥狀，患者疼痛明顯得到緩解，且應用安全性高[4]。本研究在此基礎上進一步探討中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷對AGA患者炎性反應遞質(zhì)及氧化應激指標的影響，探討該治療方法的作用機制，為臨床治療提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年10月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者120例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男43例，女17例;年齡2～77歲，平均年齡（48.53±5.29）歲;病程10 h至9 d，平均病程（2.92±1.65）d;初次發(fā)病28例，反復發(fā)病32例;膝關(guān)節(jié)6例，踝關(guān)節(jié)30例，跖趾關(guān)節(jié)24例。觀察組中男41例，女19例;年齡25～76歲，平均年齡（49.52±5.31）歲;病程11 h至10 d，平均病程（3.06±1.52）d;初次發(fā)病25例，反復發(fā)病35例;膝關(guān)節(jié)5例，踝關(guān)節(jié)29例，跖趾關(guān)節(jié)26例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號010325）。

1.2 診斷標準

參考2015美國風濕病協(xié)會制定的痛風新分類標準[5]：累計≥8分及《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]制定的痛風性關(guān)節(jié)炎診斷標準：符合濕熱夾瘀型。

1.3 納入標準

1）行為能力及認知正常者;2）近2個月內(nèi)未服用過降低尿酸類及激素類藥物;3）患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀明顯，處于急性發(fā)作期;4）無心腦血管疾病、消化性潰瘍史及肝腎功能正常者;5）炎性發(fā)作范圍局限于個別關(guān)節(jié)者;6）患者及家屬均知情同意。

1.4 排除標準

1）晚期關(guān)節(jié)重度畸形者;2）服用影響血尿酸排泄及生成的藥物者;3）有其他類型關(guān)節(jié)炎或繼發(fā)性痛風者;4）合并嚴重感染者;5）有出血傾向體質(zhì)病史或大便潛血試驗陽性者;6）有內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病或惡性腫瘤者等。

1.5 脫落與剔除標準

1）主動退出研究或失訪者;2）發(fā)生嚴重不良事件或治療中疼痛無法忍受增加止疼藥物治療者;3）治療依從性差，未能嚴格遵照治療方案進行治療者等。

1.6 治療方法

對照組：碳酸氫鈉片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020220），1 g/次，3次/d;雙氯芬酸鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字H11021640），口服，75 mg/次，2次/d。連續(xù)治療14 d。觀察組：口服湯藥：萆薢30 g，土茯苓20 g，虎杖、牛膝、薏苡仁、當歸、威靈仙、川芎、白術(shù)、秦艽、茯苓各15 g，蒼術(shù)、黃柏、桃仁各10 g，熟大黃6 g、地龍15 g，每日1劑，加水煎至約400 mL，分早晚2次溫服。腫痛消外敷（大黃、川芎、黃連、黃柏、梔子、桃仁、甘草，共研細末混勻，以蛋清適量調(diào)糊局部外敷）。2組均連續(xù)治療14 d。

1.7 觀察指標

1）臨床癥狀改善情況：評估2組治療前后臨床癥狀的變化，統(tǒng)計關(guān)節(jié)功能分級，關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、休息時關(guān)節(jié)疼痛評分變化;參照《中藥新藥臨床研究指導原則》將關(guān)節(jié)功能分為4級，Ⅰ級（0分）患者可進行各種運動;Ⅱ級（1分），患者有1個或多個關(guān)節(jié)不適，日?；顒又卸仁芟?Ⅲ級（2分），患者日?；顒用黠@受限，只能生活自理;Ⅳ級（3分），患者生活不能自理，僅能臥床或坐臥。關(guān)節(jié)功能評分參照《新藥（西藥）臨床研究指導原則匯編》[7]，其中關(guān)節(jié)壓痛和休息時關(guān)節(jié)疼痛評分為0～3分，關(guān)節(jié)腫脹的評分為0～2分，分數(shù)越高，表示患者疾病疼痛及腫脹情況越嚴重。

2）炎性反應遞質(zhì)及血尿酸（UA）、紅細胞沉降率（ESR）水平：分別于治療前后清晨抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min后分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測白細胞介素-6、1β（IL-6、IL-1β）水平（原解放軍總醫(yī)院放免研究所檢測試劑）;ESR及UA分別采用魏氏法及高效液相色譜法檢測。

3）氧化應激：比較2組患者治療前后的血清8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）和總抗氧化能力（T-AOC）、脂質(zhì)過氧化物（LPO）等氧化應激標志物水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測。

1.8 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，分為4級：臨床癥狀消失，具有正常的關(guān)節(jié)功能及UA恢復正常為痊愈;臨床癥狀明顯改善，但未完全消失，關(guān)節(jié)功能明顯改善，UA基本正常為顯效;臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但未消失，關(guān)節(jié)功能及UA水平有所改善為有效;臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，或者加重，關(guān)節(jié)功能及UA水平未得到有效改善為無效。治療有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS? 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者關(guān)節(jié)功能及關(guān)節(jié)疼痛比較

治療后，2組關(guān)節(jié)功能分級評分、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、休息時關(guān)節(jié)疼痛評分均降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者炎性反應遞質(zhì)及ESR、UA水平比較

治療后2組患者的血清ESR、IL-1β、IL-6、UA水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者8-OHdG、TAOC和LPO比較

治療后2組血清8-OHdG、LPO均降低，且觀察組低于對照組;2組T-AOC升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

目前丙磺舒、秋水仙堿、非甾體抗炎藥及別嘌醇等西醫(yī)常用治療藥物治療痛風療效確切，但胃腸道反應及肝腎損害等藥物不良反應大，且重復大量藥物服用使得患者治療依從性差，導致病情不易控制，復發(fā)風險大[9-10]。中醫(yī)認為AGA發(fā)病與多種因素存在密切聯(lián)系，包括患者的體質(zhì)、氣候及飲食等，并認為該病屬于本虛標實之候，病機多為先天稟賦不足，素體虧虛，后天脾胃失養(yǎng)，陽氣不足而難以固本;腎主水液代謝，可通調(diào)水道，若腎氣虧虛，水液代謝失常，水濕聚而久為痰飲;風濕熱邪內(nèi)侵以痹阻筋脈，加之痰濁流注關(guān)節(jié)，經(jīng)絡不通而痛，氣血不暢，痰瘀膠著關(guān)節(jié)，經(jīng)絡氣血不通，則患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、麻木、活動受限等癥狀，痰濕瘀血郁久化熱，故見膚色發(fā)紅，關(guān)節(jié)膚溫升高[11-12]。本研究中藥方劑中萆薢通絡止痛，祛風除濕;土茯苓解毒、除濕，通利關(guān)節(jié);虎杖多用于癰腫瘡毒和關(guān)節(jié)痹痛，具有祛風通絡、清熱利濕之功;薏苡仁除痹、利水滲濕，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解熱的功效;川牛膝活血通經(jīng)，威靈仙通絡止痛、祛風濕、散癖積;川芎、當歸、桃仁、地龍通絡止痛、活血化瘀;白術(shù)燥濕利水、健脾益氣;秦艽能舒筋活絡、祛風除濕，止痹痛;茯苓利水滲濕、健脾;黃柏苦、寒，可清熱解毒燥濕;蒼術(shù)可清熱燥濕;熟大黃清泄?jié)駸帷鲅寡?諸藥合用，共奏化瘀止痛、瀉火解毒、清熱燥濕之功。我們臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)AGA以濕濁內(nèi)生、瘀滯經(jīng)脈證較多，本研究所用外敷方中大黃外敷具有清火解毒消腫的作用;梔子外用可以消腫止痛，且具有瀉火除煩、清熱利濕的功效;川芎、桃仁活血祛瘀[13-14]。AGA患者通?？沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛，中藥外敷依據(jù)“透皮吸收”的理論，通過“體表穴位-經(jīng)絡通道-絡屬臟腑”的傳遞，將研制成粉狀的中藥敷于患部，使藥物中的有效成分可經(jīng)皮吸收直接進入經(jīng)絡，發(fā)揮中藥藥物的治療作用[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組關(guān)節(jié)功能分級評分、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、休息時關(guān)節(jié)疼痛評分均降低，觀察組低于對照組，療效高于對照組，提示中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療濕熱夾瘀型急性痛風性關(guān)節(jié)炎可顯著緩解AGA患者的臨床癥狀，延緩疾病進展，提高臨床綜合治療的效果。AGA患者臨床可出現(xiàn)雙下肢關(guān)節(jié)紅腫和功能受限，并伴有咬噬樣疼痛感;先天性嘌呤代謝異常是AGA發(fā)生的主要原因，患者UA持續(xù)性增高后使胞外液尿酸鹽以晶體形式析出，并逐漸在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨等部位沉積，進而刺激機體炎性反應遞質(zhì)大量釋放，出現(xiàn)局限性關(guān)節(jié)滑膜炎[16-17]。本研究中治療后2組患者的血清ESR、IL-1β、IL-6、UA水平均降低，且觀察組低于對照組;提示中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療濕熱夾瘀型急性痛風性關(guān)節(jié)炎可顯著抑制AGA患者的機體炎性反應，降低ESR、UA水平。余建國等[18]研究顯示，痛風性關(guān)節(jié)炎急性期采用中藥澤黃膏外敷治療效果顯著，明顯降低了患者的疼痛程度?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，黃柏具有抗炎、抗菌、解熱的作用[19];蒼術(shù)有明顯降UA的作用，同時還能促進骨組織鈣化，促進關(guān)節(jié)損傷愈合;白術(shù)多糖及茯苓多糖均具有增強免疫、抗炎等多重作用。氧化應激反應在AGA發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，AGA患者機體高水平的UA可加重氧化應激反應，并導致病情進展，因此機體氧化應激反應的強度可在一定程度上反映患者病情。研究顯示，Dickkopf-1在AGA患者血清中異常升高，能夠引起氧化應激反應，進而破壞關(guān)節(jié)骨質(zhì)[20]。基礎研究顯示，中藥痛風康寧方可通過調(diào)控急性痛風性關(guān)節(jié)炎大鼠的丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等氧化應激指標的表達發(fā)揮治療作用[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清8-OHdG、LPO水平低于對照組，T-AOC高于對照組;提示中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷治療濕熱夾瘀型急性痛風性關(guān)節(jié)炎可顯著抑制AGA患者的機體氧化應激反應，進而發(fā)揮抑制疾病進展及惡化的作用。

綜上所述，中藥內(nèi)服結(jié)合腫痛消外敷可有效緩解急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者疼痛，改善UA、ESR水平及關(guān)節(jié)功能，可能與降低患者機體炎性反應及調(diào)控氧化應激狀態(tài)有關(guān);但本研究未進行遠期療效考察，因此其治療的確切療效需要臨床進一步研究明確。

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（2020-02-06收稿 責任編輯：楊覺雄）