調(diào)節(jié)腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展

劉巧紅 趙瑜 胡義揚(yáng)

摘要 近年來的研究表明，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)、炎性反應(yīng)和黏膜免疫功能受損是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要因素。調(diào)節(jié)腸道菌群是治療非酒精性脂肪肝的重要策略和治療靶位之一，具有良好的前景?，F(xiàn)綜述通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究進(jìn)展，如益生菌、抗生素、黏附分子、腸菌移植，以及中醫(yī)藥在非酒精性脂肪肝中的應(yīng)用研究。

關(guān)鍵詞 腸道菌群;非酒精性脂肪性肝病;研究進(jìn)展;益生菌;抗生素;黏附分子;腸菌移植;中藥

Abstract Recent studies have shown that ecological imbalance of intestinal microbiota，inflammation and impaired mucosal immune function are important factors for the occurrence and development of NAFLD.This paper reviews the research progress in the treatment of non-alcoholic fatty liver by regulating intestinal microbiota，such as probiotics，antibiotics，adhesion molecules，intestinal bacteria transplantation，and the application of traditional Chinese medicine in non-alcoholic fatty liver.The authors believes that the regulation of intestinal microbiota is one of the important strategies and targets for the treatment of non-alcoholic fatty liver and has a good prospect.

Keywords Intestinal microbiota; Non-alcoholic fatty liver disease; Research progress; Probiotics; Antibiotics; Adhesion molecules; Enterobacteria transplantation; Traditional Chinese medicine

近幾十年來，生活方式的改變使非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率急劇上升。NAFLD在全球的患病率約為25%，中國(guó)NAFLD患病率自2008年至2018年激增至29.2%[1]。NAFLD可以進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化及HCC，其推動(dòng)的肝移植和死亡率也不斷上升[2]。目前，F(xiàn)DA尚無針對(duì)NAFLD的批準(zhǔn)藥物上市，生活方式的改變?nèi)允欠蔷凭灾靖危∟AFL）和無纖維化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要干預(yù)措施，但因患者依從性較差而收效欠佳，故開發(fā)防治脂肪肝的藥物具有十分重要的臨床價(jià)值。已證實(shí)腸道菌群是NAFLD發(fā)病的致病因素[3]，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)及其誘導(dǎo)的代謝產(chǎn)物如膽汁酸、短鏈脂肪酸（SCFA）、內(nèi)源性乙醇以及膽堿相關(guān)代謝產(chǎn)物的失衡，炎性反應(yīng)和黏膜免疫功能受損可能是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要因素[4]。若能夠糾正誘發(fā)NAFLD的腸道菌群紊亂及其誘發(fā)的黏膜免疫、炎性反應(yīng)損傷，則可能在減緩NAFLD的進(jìn)展甚則逆轉(zhuǎn)NAFLD有重要的臨床意義。現(xiàn)圍繞通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療非酒精性脂肪肝的研究如益生菌、抗生素、黏附分子、腸菌移植，以及中醫(yī)藥在非酒精性脂肪肝中的應(yīng)用等進(jìn)行歸納綜述。

1 益生菌與益生元對(duì)NAFLD的治療作用

世界衛(wèi)生組織（WHO）定義益生菌是對(duì)宿主健康有益影響的活微生物。益生菌包括許多不同種類，酵母屬釀酒酵母（布拉酵母菌）是最廣泛使用的酵母菌株。益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)腸屏障功能，緩解免疫和代謝損傷[5-7]，降低全身炎性反應(yīng)，上調(diào)脂肪酸氧化[8]，降低膽固醇水平，降低肝脂肪變性及炎性反應(yīng)損傷[9]，其也可通過改善短鏈脂肪酸及膽汁酸代謝進(jìn)而改善肝臟膽固醇、脂質(zhì)代謝[6，10]，改善肝纖維化[11]。但是，也有研究證實(shí)益生菌雖沒有明顯改變腸道菌群組成，但其仍可通過降低腸道通透性，抑制慢性炎性反應(yīng)進(jìn)而降低肝臟脂質(zhì)積累[12]。Meta分析證實(shí)，益生菌對(duì)NAFLD患者肝酶，脂質(zhì)譜和胰島素抵抗的恢復(fù)有益[13]。臨床研究表明，Lepicol益生菌干預(yù)10例NASH患者6個(gè)月后，磁共振成像下肝內(nèi)三酰甘油（IHTG）較基線水平降低了30%以上，血清AST水平也顯著降低[14]。此外，在42例NAFLD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，益生菌干預(yù)8周后入組患者的空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗、TNFα和IL-6顯著降低[15]。然而，關(guān)于益生菌對(duì)NAFLD患者肝纖維化或死亡影響的報(bào)道很少且報(bào)道結(jié)果不一致[16-17]。一項(xiàng)基于肝組織活檢的臨床研究表明，長(zhǎng)雙歧桿菌的補(bǔ)充能明顯改善肝脂肪變性，但是對(duì)肝纖維化水平?jīng)]有影響[16]。而在一項(xiàng)對(duì)39例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD患者的長(zhǎng)期調(diào)查中，益生菌VSL#3（1 100億短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、活性副干酪菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌）連續(xù)使用一年可顯著改善NAFLD的活性評(píng)分，肝細(xì)胞膨脹和肝纖維化[17]。

益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，可以通過選擇性刺激一種或數(shù)種菌落中的細(xì)菌的生長(zhǎng)和（或）活性而對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響。最為顯著的益生元是由碳水化合物（單糖聚合物）組成的膳食纖維，包括抗性淀粉，非淀粉多糖，菊粉和低聚糖。研究表明，低聚果糖（FOS）可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善NASH患者的肝臟脂肪變性及NAS評(píng)分[18]，補(bǔ)充益生元菊粉可增加盲腸和門靜脈血液中SCFA的水平，降低炎性反應(yīng)[19]。但有研究指出菊粉在結(jié)腸的發(fā)酵產(chǎn)物乙酸鹽，在NAFLD背景下可以為肝臟提供多余的脂肪生成底物，進(jìn)而使肝脂質(zhì)生成增多[20]。目前，以菊粉/低聚果糖或者膳食纖維干預(yù)NAFLD患者并觀察其對(duì)腸道菌群影響的研究也正在進(jìn)行中（NCT02642172，NCT02568605）。

將益生菌和益生元合用，即合生元。研究表明，合生元可調(diào)節(jié)腸道菌群及其相關(guān)功能基因的表達(dá)，降低糞便SCFA水平[21-22]，降低回腸炎性反應(yīng)[23]，增強(qiáng)腸屏障功能，改善胰島素抵抗[23-24]，降低肝臟炎性反應(yīng)及肝脂肪變性。同時(shí)，合生元2000（R）Forte（Synb）可降低小鼠脂多糖（LPS）及NASH后肝纖維化程度[25]。臨床研究指出，長(zhǎng)雙歧桿菌聯(lián)合FOS干預(yù)66例NASH患者6個(gè)月后，可顯著降低血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、LPS及炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），脂肪變性和NASH活性指數(shù)[26]。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，用合生元干預(yù)52例NAFLD患者28周后，治療組肝酶、炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平及瞬時(shí)彈性成像測(cè)定的纖維化評(píng)分均顯著低于安慰劑對(duì)照組[27]。此外，有研究明確指出鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724和菊粉誘導(dǎo)的體重減輕與糞便中Lachnospiraceae家族細(xì)菌的相對(duì)豐富升高密切有關(guān)[28]。

2 抗生素對(duì)NAFLD的治療作用

傳統(tǒng)的減少微生物過度增殖和細(xì)菌易位的一線方法是使用抗生素?？股乜梢韵泻ξ⑸锶?，其療效已在各種肝病治療研究中得到證實(shí)。在一項(xiàng)二期開放性研究中，6例NASH患者在用索利霉素（Solithromycin）治療90 d后，NAS評(píng)分和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平顯著減少（NCT02510599）。用利福昔明（1 200 mg/d）干預(yù)42例經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者，可輕度降低體重指數(shù)，降低LPS及炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平[29]。動(dòng)物研究表明，抗生素可迅速而顯著地改變腸道菌群，其中ABX（氨芐西林、新霉素、甲硝唑、萬古霉素）可通過調(diào)節(jié)游離和結(jié)合的次級(jí)膽汁酸水平進(jìn)而降低肝臟炎性反應(yīng)[30]，通過抑制腸FXR，下調(diào)肝臟SREBP1C和CIDEA的表達(dá)，降低肝臟脂肪變性[31]，也可通過抑制肝臟遷移巨噬細(xì)胞F4/80highCD11bhigh的激活，降低肝臟的炎性反應(yīng)及NASH表型[32]。然而，有研究指出青霉素G（Pen G）和紅霉素（Ery）（尤其是后者）可加重肝臟脂質(zhì)代謝及炎性反應(yīng)[33]，ABX抗生素會(huì)通過增加肝臟免疫損傷，加重肝臟脂質(zhì)積累、炎性反應(yīng)以及肝纖維化[34]。以上研究表明，抗生素在治療NAFLD方面依然是一把雙刃劍，如何正確有效使用抗生素，仍需要研究探索。

3 黏附分子對(duì)NAFLD的治療作用

黏附分子應(yīng)用是最近開發(fā)的治療NAFLD的新方法。黏附分子在腸道中是不可吸收的，但其可以結(jié)合毒素或PAMP后通過糞便排泄。Yaq-001（Yaqrit Ltd.英國(guó)），一種新型合成活性炭，體外研究表明其可以吸附腸道毒素，細(xì)胞因子以及細(xì)菌衍生的LPS和外毒素[35]。納米孔碳，一種不可吸收的合成材料，可降低NASH小鼠肝KC細(xì)胞數(shù)，F(xiàn)4/80+，CD68-，CD11b+細(xì)胞亞群及肝臟TLR4的表達(dá)，降低血清ALT、活性氧（ROS）。但目前暫無其對(duì)腸道菌群影響研究結(jié)果的報(bào)道。而以上研究表明黏附分子是治療NASH的一種有前途的治療方法。一項(xiàng)Yaq-001治療NASH患者的臨床研究已經(jīng)注冊(cè)（NCT03962608）。

4 腸菌移植（FMT）對(duì)NAFLD的治療作用

FMT最早用于治療復(fù)發(fā)性C.difficile，且已被納入該病的實(shí)踐指南。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠的腸道菌群FMT至NASH小鼠后，可改變NASH小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加腸道丁酸鹽濃度，改善腸屏障功能，降低LPS進(jìn)而改善脂肪性肝炎[36]，其也可通過糾正免疫失衡來減輕NASH。在GF小鼠中，僅用大腸桿菌定植就足以糾正骨髓生成缺陷，調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)，對(duì)后天代謝疾病的發(fā)生至關(guān)重要[37]。臨床研究表明，體重指數(shù)<23 kg/ m2瘦男性供體的腸道微生物群可調(diào)節(jié)代謝綜合征接受者的腸菌失衡，增加腸道微生物多樣性及丁酸鹽生產(chǎn)者Roseburia intestinalis和E hallii的豐度，改善胰島素敏感性[38]。在臨床實(shí)踐或已發(fā)表的數(shù)據(jù)中，尚未觀察到FMT在治療肝臟疾病時(shí)與其相關(guān)的不良事件[38-39]。目前，有兩項(xiàng)通過FMT以預(yù)防和治療NAFLD、NASH的臨床研究正在進(jìn)行（NCT02496390，NCT02469272）。

5 中藥單體及活性成分對(duì)腸道菌群紊亂及NAFLD的影響

隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可能是中醫(yī)藥治療NAFLD的重要藥理途徑。如二氫楊梅素作為藤茶的活性指標(biāo)成分，屬于黃酮多酚類化合物，其可以升高HFD飲食鼠腸道擬桿菌門/厚壁菌門比值，降低桿菌屬、黏液桿菌屬相對(duì)豐度并升高羅氏菌屬、糞桿菌屬相對(duì)豐度，維持腸道屏障完整性，降低血清LPS水平及其引發(fā)的系統(tǒng)慢性輕度炎性反應(yīng)，改善胰島素抵抗[40]。槲皮素是一種天然的黃酮多酚類化合物，可以修復(fù)腸道菌群紊亂，抑制內(nèi)毒素-TLR4途徑，抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)，減少胰島素抵抗和肝內(nèi)脂質(zhì)沉積[41]。白藜蘆醇可提高擬桿菌門/厚壁菌門比例及有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的豐度，下調(diào)脂肪生成相關(guān)LPL、SCD1、過氧化物酶增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）、Acc1和Fas的mRNA表達(dá)，降低內(nèi)臟脂肪含量及血糖、血脂水平[42]。

其他，如黃連素是一種典型的具有抗菌活性的中草藥成分，可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，升高雙歧桿菌的豐度及擬桿菌/厚壁菌門的比例，進(jìn)而降低血糖、血脂及炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，減輕肝損傷[43]。丹參素冰片酯（DBZ），一種有效的天然PPAR-γ激動(dòng)劑，可逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的腸道微生物群失調(diào)，降低厚壁菌門與擬桿菌門的比率，升高疣微菌門豐度，以Akkermansia最明顯，維持腸道屏障完整性，降低炎性反應(yīng)及LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移，改善胰島素抵抗進(jìn)而降低肝臟脂肪變性[44]。三七皂苷（TSG）可通過提高擬桿菌門中普雷沃菌屬，CF231，Paraprevotella屬的相對(duì)豐度及變形桿菌門屬豐度，降低厚壁菌門中柯林斯菌屬，糞桿菌屬和副桿菌屬的豐度，增強(qiáng)腸道黏膜屏障，降低核因子-κB的表達(dá)，抑制L-FABP和FATP4的表達(dá)以下調(diào)FFA[45]。蟲草菌素可通過增加腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，抑制泌乳素分泌進(jìn)而下調(diào)脂肪細(xì)胞分化，抑制脂肪生成蛋白PRLR，Jak2蛋白表達(dá)，改善高脂飲食誘導(dǎo)的肝損傷[46]。

6 中藥復(fù)方對(duì)腸道菌群紊亂及NAFLD的影響

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善NAFLD[47-53]。如，護(hù)肝清脂片可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，升高瘤胃球菌科、擬桿菌S24-7組、雙歧桿菌、Alistipes和厭氧菌屬的豐度并降低腸桿菌科、鏈球菌科、Holdemanella、異桿菌和Blautia的相對(duì)豐度，降低系統(tǒng)慢性炎性反應(yīng)損傷，改善肝臟脂肪變性，降低血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[47]。茵陳蒿湯可提高NAFLD大鼠腸道菌群多樣性，降低厚壁菌門、放線菌門、變形菌門的豐度，升高擬桿菌門及門內(nèi)的16種菌屬的豐度，改善甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝進(jìn)而降低肝臟脂肪變性及肝損傷[48]。降脂理肝湯可抑制NAFLD大鼠腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，并下調(diào)大腸桿菌和乳酸菌的豐度，抑制腸道木聚糖酶、淀粉酶和蛋白酶活性，降低NAFLD大鼠體重、肝重和肝指數(shù)[49]。黃連、吳茱萸等比配伍可提高脂血癥大鼠腸道菌群多樣性，調(diào)高劑量組可升高擬桿菌門、梭桿菌門、厚壁菌門、變形菌門及疣微菌門的豐度，下調(diào)Desulfovibrio的豐度，控膽汁酸表達(dá)，抑制膽固醇合成、吸收并促進(jìn)膽固醇分解進(jìn)而降低血脂水平[50]。大黃澤瀉湯可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠腸道菌群，升高擬桿菌門及擬桿菌門/厚壁菌門比例，下調(diào)放線菌門、迷蹤菌門、變形菌門的豐度，降低炎性反應(yīng)相關(guān)有害細(xì)菌如脫硫弧菌科、埃希菌/志賀菌的豐度并升高SCFA產(chǎn)生菌瘤胃球菌科、類桿菌、桿菌屬、丁酸球菌的豐度，抑制腸道LPS的產(chǎn)生，下調(diào)TLR4信號(hào)通路活性，增強(qiáng)腸黏膜屏障進(jìn)而改善肝臟炎性反應(yīng)及肝臟脂質(zhì)沉積[51]。參苓白術(shù)散可升高NAFLD大鼠SCFA產(chǎn)生菌包括雙歧桿菌的相對(duì)豐度，降低血清LPS及炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平，下調(diào)TLR4通路相關(guān)蛋白表達(dá)，增加腸黏膜屏障功能，降低體重、肝臟脂肪變性及血清TC水平[52]。我們課題組所研究的祛濕化瘀方，經(jīng)前期多批動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證實(shí)，該方可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝及改善腸屏障功能進(jìn)而降低肝內(nèi)脂肪沉積及肝炎性反應(yīng)損傷[54]。此外，該方也可改善NAFLD鼠的腸道菌群失衡，降低腸道機(jī)會(huì)性病原體的埃希菌屬/志賀菌屬的豐度并升高產(chǎn)SCFA的柯林斯菌的豐度，降低結(jié)腸黏膜損傷，增強(qiáng)腸屏障功能，降低血清LPS及慢性炎性反應(yīng)進(jìn)而改善肝脂肪變性及肝損傷[53]。

7 小結(jié)

就目前進(jìn)展來看，盡管越來越多的益生菌菌株和相關(guān)產(chǎn)品被認(rèn)為是NAFLD的潛在治療藥物，但其在調(diào)節(jié)腸道菌群、腸-肝軸中的確切作用機(jī)制仍不清晰，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)考慮評(píng)估其對(duì)肝病進(jìn)展和肝纖維化的影響?？股刈鳛橹委烴AFLD的雙刃劍，其具體治療方案及臨床療效尚處于摸索階段。黏附分子及FMT是基于調(diào)節(jié)腸菌而治療NAFLD的新方法，但其安全性及有效性需進(jìn)一步評(píng)估。中醫(yī)藥在治療NAFLD方面因其多途徑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)而備受關(guān)注，其通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而防治脂肪肝的關(guān)聯(lián)性日益明確，但是否是中藥治療脂肪肝的核心機(jī)制，其因果關(guān)系如何等等尚待進(jìn)一步深入研究?？傊陙淼难芯刻崾?，調(diào)節(jié)腸道菌群是治療非酒精性脂肪肝的重要策略和治療靶位之一，具有良好的前景。

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（2019-08-28收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）