應(yīng)答指導(dǎo)治療策略（ＲＧＴ）優(yōu)化ＥＢＴＢ治療的臨床研究

李月翠　李成行　周晶　胡偉躍　駱紅霞　臧穎惠　張莉莉　倪曉莉

[摘要] 目的 采用應(yīng)答指導(dǎo)治療策略（RGT）優(yōu)化EBTB治療方案，通過臨床研究實現(xiàn)為患者提供精確治療EBTB提供良好的基礎(chǔ)。 方法 篩選2016年6月～2018年3月90例支氣管結(jié)核?。‥BTB）患者，隨機分成治療組（n=45）和對照組（n=45）。對照組按照傳統(tǒng)固定治療方案進行治療;治療組采用RGT優(yōu)化EBTB治療。根據(jù)對比患者臨床表現(xiàn)、胸部X線檢查、支氣管鏡檢查、痰轉(zhuǎn)陰率的測定結(jié)果，統(tǒng)計有效率。并根據(jù)RGT策略EBTB治療應(yīng)答的定義，根據(jù)治療結(jié)果統(tǒng)計應(yīng)答結(jié)果。 結(jié)果 治療后，治療組的臨床表現(xiàn)、胸部X線檢查、支氣管鏡檢查、痰轉(zhuǎn)陰有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。RGT策略EBTB治療應(yīng)答的比較結(jié)果也顯示，治療組的各項應(yīng)答指數(shù)均顯著高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 早期應(yīng)答模式可以預(yù)測SER，應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)，調(diào)整療程可以獲得更高的SER率。RGT策略有助于優(yōu)化EBTB治療，獲得更好的療效，可讓EBTB患者得到及時、精準的治療，獲取最大的臨床效果和根治EBTB。

[關(guān)鍵詞] 應(yīng)答指導(dǎo)治療策略;支氣管結(jié)核;支氣管鏡;有效率

[中圖分類號] R521? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）11-0013-05

Clinical study of response-guided treatment（RGT） for optimal treatment of EBTB

LI Yuecui? ?LI Chengxing? ?ZHOU Jing? ?HU Weiyue? ?LUO Hongxia? ?ZANG Yinghui? ?ZHANG Lili? ?NI Xiaoli

Department of Infectious Diseases， the First People's Hospital of Yongkang in Zhejiang Province， Yongkang 321300，China

[Abstract] Objective To optimize the treatment plan of EBTB by response-guided treatment strategy（RGT）， and to provide a good basis for accurate treatment of EBTB through clinical research. Methods 90 patients with bronchial tuberculosis（EBTB） from June 2016 to March 2018 were screened and randomized into treatment group（n=45） and control group（n=45）. The control group was treated according to the traditional fixed treatment regimen. The treatment group was treated with RGT to optimize EBTB. According to the comparison of the patient's clinical manifestations， chest X-ray examination， bronchoscopy， and group sputum conversion rate， the effectiveness was analyzed. Based on the definition of the RGT strategy EBTB treatment response， the response results were statistically analyzed based on the treatment outcome. Results After treatment， the effectiveness of clinical manifestations， chest X-ray， bronchoscopy， and sputum conversion in the treatment group was higher than that in the control group（P<0.05）. The comparison of RGT strategy EBTB treatment response also showed that the response scores of the treatment group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）. Conclusion The early response mode can predict SER， and the response mode provides a basis for adjusting the course of treatment. A higher SER rate can be obtained by adjusting the course of treatment. The RGT strategy helps to optimize the treatment of EBTB， achieve better results， and enable EBTB patients to receive timely and accurate treatment for maximum clinical effect and eradication of EBTB.

[Key words] Response guidance treatment; Bronchial tuberculosis; Bronchoscopy; Effectiveness

隨著2015年1月美國宣布精準醫(yī)學(xué)計劃，宣示著“精準醫(yī)學(xué)”時代的正式開啟[1]。精準醫(yī)學(xué)是指按照每個人的基因型、生物學(xué)、表型和社會心理學(xué)等特點區(qū)分個體患者和其他相似臨床癥狀的患者，根據(jù)個體患者的個人特點選擇針對性治療方案[2]，其核心是“個體化”[3]。支氣管結(jié)核（Endobronchial tuberculosis，EBTB）是指發(fā)生在氣管、支氣管黏膜和黏膜下層的結(jié)核病[4]。近年來，由于全球結(jié)核病發(fā)病率的逐年提高以及多重耐藥結(jié)核菌的增多，EBTB的診治越來越受到臨床重視[5-6]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，雖然可治愈大多數(shù)的EBTB患者，但是部分治療效果不盡人意[7]。因此，如何根據(jù)我國的實際情況和現(xiàn)有資源，讓中國EBTB患者得到及時、精準的治療，以獲取最大的臨床獲益和根治EBTB仍是我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的較大挑戰(zhàn)[8]。本研究擬通過采用應(yīng)答指導(dǎo)治療策略優(yōu)化EBTB的治療方案，并通過臨床研究實現(xiàn)為患者提供精確治療、根治EBTB提供良好的基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2016年6月～2018年3月永康市第一人民醫(yī)院進行管理治療的支氣管結(jié)核患者90例。年齡21～78歲，平均45歲，隨機分成治療組（n=45）和對照組（n=45）。對照組按照傳統(tǒng)固定治療方案進行治療;治療組采用RGT優(yōu)化EBTB治療。納入標準：所有患者均符合支氣管結(jié)核病的臨床診斷標準，且患者具有支氣管鏡下直視的氣管、支氣管典型結(jié)核病變。同時，痰涂片、集菌抗酸桿菌陽性;或支氣管刷片或支氣管沖洗液抗酸桿菌陽性;或經(jīng)支氣管鏡活檢組織提示結(jié)核性病理改變。排除標準[9]：嚴重心、肺、肝、腎功能不全者;全身出血性疾病或極度衰竭者;不愿參加此項研究的孕婦。兩組患者的性別、年齡、支氣管鏡下各型比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 按照傳統(tǒng)固定治療方案進行治療。對患者進行常規(guī)抗結(jié)核藥物全身化學(xué)治療、支氣管鏡術(shù)及灌洗術(shù)治療。

（1）支氣管鏡術(shù)及灌洗術(shù)：患者進行支氣管鏡及灌洗術(shù)。①纖維支氣管鏡檢術(shù)：常規(guī)消毒，熟練掌握纖維支氣管鏡操作者全面了解患者病情、臨床資料及病變部位，根據(jù)患者年齡選擇OlympusBF3c-20（外徑3.6 mm或2.8 mm）或BF-v20（外徑4.9 mm）型纖支鏡，經(jīng)鼻插入，到達氣管支氣管各段、部分亞段開口，按照先“正?！焙蟆安∽儭钡臋z查順序，仔細觀察各肺段支氣管管腔、開口情況及黏膜外觀，是否有干酪樣壞死、肉芽腫物、管腔變小等情況。術(shù)中為預(yù)防黏膜出血常規(guī)予以1：10000腎上腺素l mL注入。②支氣管肺泡灌洗術(shù)：將纖維支氣管鏡前端嵌頓在各段支氣管開口處，注入37 ℃滅菌生理鹽水，每次25～50 mL，總量100～250 mL，進行反復(fù)分段灌洗，支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）通過負壓吸引（100 mmHg）回收入滅菌痰液收集器，送檢涂片檢測、SAT檢測。灌洗時間一般在10～15 min以內(nèi)。③結(jié)核RNA定量檢測：基于上海仁度公司的TB-SAT結(jié)核RNA定性檢測技術(shù)，在廠家支持下進行相應(yīng)定量檢測體系的建立及校準。

（2）治療方案：患者給予抗結(jié)核藥物全身化學(xué)治療，強化期治療方案為HR（L2）ZE（S）（異煙肼、利福平每日1次，利福噴丁每周2次;吡嗪酰胺、乙胺丁醇或鏈霉素每日1次），鞏固期治療方案為HR（L2）E（異煙肼、利福平每日1次、利福噴丁每周2次，乙胺丁醇每日1次）。其中強化期為2個月，鞏固期為10個月，總療程12個月。在強化期的前半個月，同步進行異煙肼（華源眾生藥業(yè)有限公司，國藥準字H13020488）+丁胺卡那（福建省泉州海峽制藥有限公司，國藥準字H35021360）+丙酸倍氯米松（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970259）混懸液霧化吸入治療。

1.2.2 治療組? 在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，采用應(yīng)答指導(dǎo)治療策略（Responsed guided therapy，RGT）進行優(yōu)化EBTB治療方案進行治療。應(yīng)答指導(dǎo)治療策略（RGT）[13]：（1）快速EBTB治療應(yīng)答（Rapid EBTB treatment response，RER）：治療3個月時痰菌涂片轉(zhuǎn)陰，EBTB在治療2個月時大部分痰菌均陰轉(zhuǎn)，試管凝集試驗（Seram agglutination test，SAT）可能還未陰轉(zhuǎn)，應(yīng)以肺泡灌洗液的RNA應(yīng)答率作為更好的療效評價指標。（2）早期EBTB治療應(yīng)答（Early EBTB treatment response，EER）：治療3個月時痰菌涂片陽性，但是在第12個月時轉(zhuǎn)陰為完全EER（Complete Early EBTB treatment response，CEER），治療第12個月時，痰菌涂片陽性，但是相對于治療前抗酸桿菌數(shù)量下降≥2log10為部分EVR（Part Early EBTB treatment response，PEER）。治療第12個月時，抗酸桿菌數(shù)量下降<2log10時稱為非EER。（3）治療結(jié)束時EBTB治療應(yīng)答（EBTB treatment response at the end of treatment，ETER）：即治療結(jié)束時定量小于最低檢測限;持續(xù)的EBTB治療應(yīng)答率（Sustained EBTB treatmentresponse rate，SER）：即治療結(jié)束時至少隨訪3個月，定量檢測小于最低檢測限;以抗酸桿菌應(yīng)答率（SER）作為評價療效的主要指標。

1.3 樣品采集

常規(guī)采集入組前、強化治療2個月、治療第6個月、治療第12個月時的病灶部位的支氣管灌洗液（BALF）樣品50～100 mL。因需要延長強化期，2個月后每半月需復(fù)查一次氣管鏡，采集上述樣本，直至結(jié)核RNA檢測轉(zhuǎn)陰。

1.4 觀察指標

對兩組患者的臨床癥狀進行記錄，觀察兩組患者治療2個月、6個月及12個月的臨床表現(xiàn)有效率。同時對患者治療2個月、6個月及12個月的X線檢查結(jié)果、支氣管鏡檢查結(jié)果進行觀察記錄，觀察X線檢查有效率、支氣管鏡檢查有效率。對兩組患者進行痰厚涂片檢查，觀察治療2個月、6個月及12個月的痰轉(zhuǎn)陰檢查有效率，對兩組患者治療過程的跟蹤過程，記錄各項應(yīng)答評價指標，包括RER、EER、ETER、2個月SER和12個月SER。

1.5 療效判定標準

1.5.1 臨床表現(xiàn)療效判定標準[10]? 患者跟蹤復(fù)診，每個月對其臨床癥狀進行評價。臨床癥狀消失為顯效，明顯減輕為有效，無改變或輕微改變?yōu)闊o效。胸部X線檢查療效標準[11]：肺不張、阻塞性肺炎或肺內(nèi)炎性病灶消失為顯性，明顯吸收為有效，肺不張但是仍然存在阻塞性肺炎、肺內(nèi)炎性病灶不吸收或極少吸收為無效。支氣管鏡檢查療效標準：黏膜充血水腫消失、潰瘍、糜爛、腫物完全吸收或脫落且管腔通暢無狹窄為顯效;黏膜輕度充血水腫，仍存在少量潰瘍、白色壞死物和糜爛，管腔輕度狹窄為有效;病灶不吸收或極少吸收、管腔明顯狹窄、閉塞為無效。

1.5.2 痰轉(zhuǎn)陰率判定標準? 患者每個月進行痰厚涂片3～6次和（或）培養(yǎng)抗酸桿菌。鏡下刷檢找抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰為顯效，陽性為無效。比較兩組患者治療的各項評價標準的有效率和無效率，總有效率等于顯效和有效病例數(shù)占總病例數(shù)的百分比[12]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究中數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床表現(xiàn)有效率比較

每個月按照臨床癥狀統(tǒng)計全部患者顯效、有效、無效例數(shù)。治療2個月、6個月后，兩組患者的臨床表現(xiàn)有效率無顯著性差異（P>0.05）。但是隨著時間的推移，治療12個月，治療組顯著高于對照組（P<0.05）。治療12個月后，治療組臨床表現(xiàn)有效率顯著性提高至97.78%。見表2。

2.2 兩組患者胸部X線檢查有效率比較

對患者進行胸部X線檢查，根據(jù)檢查結(jié)果計算有效率;治療12個月，治療組顯著性高于對照組（P<0.05）。治療12個月后，治療組的胸部CT檢查有效率顯著性提高至86.67%，且胸部X線檢查結(jié)果的有效率低于臨床表現(xiàn)的有效率，說明該檢測方法能夠更加精確地判定患者的病情狀況。見表3。

2.3 兩組患者支氣管鏡檢查有效率比較

對患者進行支氣管鏡檢查，根據(jù)檢查結(jié)果計算兩組治療方案患者的有效率。治療12個月后，治療組顯著性高于對照組（P<0.05）。治療12個月后，RGT優(yōu)化的EBTB治療組的支氣管鏡檢查有效率顯著性提高至91.11%（P<0.05）。對比表2～4可以看出，支氣管鏡檢查的有效率高于胸部X線檢查結(jié)果的有效率，但是低于臨床表現(xiàn)的有效率。見表4。

2.4 兩組患者的痰轉(zhuǎn)陰檢查有效率比較

對兩組患者進行痰厚涂片3～6次，根據(jù)檢查結(jié)果計算兩組治療方案患者痰圖片轉(zhuǎn)陰有效率。治療12個月后，治療組痰轉(zhuǎn)陰有效率顯著高于對照組（P<0.05）。治療12個月后，RGT優(yōu)化治療方案的EBTB治療組的痰轉(zhuǎn)陰有效率顯著性提高至95.56%（P<0.05）。見表5。

2.5 兩組患者應(yīng)答比較

根據(jù)兩組患者治療過程的跟蹤過程，記錄各項應(yīng)答評價指標。治療組ETER顯著性高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與對照組相比，治療組的12個月的SER顯著性提高至75.56%（P<0.01）。見表6。

3 討論

延誤治療EBTB會造成患者永久性支氣管狹窄，甚至閉塞、管腔閉鎖，會導(dǎo)致呼吸困難、肺不張毀損等[14]。進而引發(fā)患者致殘、生活質(zhì)量下降。因此，EBTB的早期、聯(lián)合、規(guī)律和全程用藥的治療，可明顯減輕支氣管狹窄，改善呼吸道癥狀，提高治愈率[15]。按照患病機制，EBTB共分為4種類型：潰瘍型、增殖型、炎癥浸潤型和狹窄閉塞型[16]。潰瘍型是發(fā)病率最多的一種，是支氣管結(jié)核侵犯到支氣管黏膜并形成潰瘍[17]。增殖型發(fā)病率也較高，常伴有壞死物質(zhì)的脫落。狹窄閉塞型和炎癥浸潤型發(fā)病率較低。EBTB的治療多以抗結(jié)核化療為主，一般療程都在一年左右，近半數(shù)以上的患者在治療3個月時就會顯效[18]。但是該病的復(fù)發(fā)性很高，固定療程并非適合所有患者，固定療程是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的可能原因之一[19]。根據(jù)不同應(yīng)答模式采用不同的療程以提高SER率，能夠更精確地預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸，使患者有信心堅持療程[20]。

本研究中治療組在療程中根據(jù)預(yù)測因子，更有針對性地開展個體化治療。本研究結(jié)果顯示，RGT優(yōu)化治療組的12個月的SER顯著性提高至75.56%。早期應(yīng)答模式可以預(yù)測SER，應(yīng)答模式為調(diào)整療程提供依據(jù)，調(diào)整療程可以獲得更高的SER率。這是因為運用分子生物學(xué)技術(shù)進行核酸檢測具有高靈敏度、快速等優(yōu)點而成為對結(jié)核病的輔助診斷手段之一，以病原體RNA為擴增靶標的核酸恒溫擴增檢測技術(shù)開始應(yīng)用于病原體的核酸診斷。在美國，核酸擴增檢測已成為檢測結(jié)核分枝桿菌的必要手段。由于RNA檢測技術(shù)用于TB檢測具有無可比擬的優(yōu)勢，美國CDC在2000年公布的TB實驗室診斷指南中指出，RNA檢測技術(shù)（Transcription-mediated amplification，TMA）可用于涂陽和涂陰痰液標本的檢測。SAT檢測與傳統(tǒng)的基于DNA為模板的核酸擴增技術(shù)相比，其優(yōu)點在于：①恒溫擴增一方面可以降低對儀器的要求，另一方面亦使得操作簡便化，提高檢測穩(wěn)定性和結(jié)果準確性。②起始靶標為RNA，由于RNA在環(huán)境中極易降解，可有效避免污染。③由于結(jié)核分枝桿菌 Mtb死亡后RNA便降解，因此RNA只在活菌中存在，SAT法尚可作為疾病活動性及用藥之后療效的監(jiān)測，以及判斷治愈與否的輔助診斷方法。④在擴增的過程中采用了熒光標記的RNA探針，可同步檢測擴增信號[20，21]。

本研究結(jié)果中，治療12個月后，治療組的臨床表現(xiàn)、胸部X射線檢查、支氣管鏡檢查、痰轉(zhuǎn)陰有效率均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。RGT策略EBTB治療應(yīng)答的比較結(jié)果也顯示，治療組ETER顯著性高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療組12個月SER優(yōu)于對照組（P<0.05）。顯示應(yīng)答指導(dǎo)策略能夠顯著改善患者的臨床療效，促進患者痰菌轉(zhuǎn)陰使臨床治療有的放矢。且醫(yī)生能夠掌握患者的實際情況、藥物使用的效果等，針對性地調(diào)整臨床治療方案，進而優(yōu)化臨床治療，且可以降低由于不當用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高患者的治療依從性。

綜上所述，針對個體化因素而做出預(yù)防和治療策略，能夠?qū)崿F(xiàn)提高療效，減少不良反應(yīng)，提高患者痊愈概率[22]。RGT策略有助于優(yōu)化EBTB的治療，獲得更好的療效，能夠讓EBTB患者得到及時、精準的治療，以獲取最大的臨床效果和根治EBTB。

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（收稿日期：2019-06-19）