硼替佐米聯(lián)合化療治療難治性套細(xì)胞淋巴瘤1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳思?jí)?，張家奎，李迎偉，祝金莉，劉凌霄，翟志?/p>

（安徽醫(yī)科醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科，安徽 合肥 230601）

0 引言

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，以成熟B 細(xì)胞克隆性擴(kuò)增為特征，特征性的高表達(dá)CyclinD1，伴有t（11，14）（q13；q32）細(xì)胞遺傳學(xué)異常，占全部非霍奇金淋巴瘤的3-10%，中位生存期為2-3 年[1]。臨床上針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，傳統(tǒng)單藥或多藥聯(lián)合化療的完全緩解率低且很難長期維持。硼替佐米是第一個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑，主要用于多發(fā)性骨髓瘤，并獲得較為滿意的臨床療效[2]。近年來對(duì)蛋白酶體抑制劑的深入研究，有研究顯示其對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的良好療效。本研究使用硼替佐米聯(lián)合化療治療1 例難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，54 歲，因“發(fā)現(xiàn)腋窩包塊1 年、頸部及腹股溝包塊2 月”于2018 年10 月23 日入住我科?；颊?017年底出現(xiàn)右側(cè)腋窩處活動(dòng)性無痛腫物，后腫物逐漸增大，同時(shí)頸部、腹股溝區(qū)均出現(xiàn)逐漸腫大淋巴結(jié)。2018 年10 月2日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查淺表淋巴結(jié)彩超：雙側(cè)頸旁、腋窩及腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大；胸腹部CT：雙側(cè)頸根部、腋窩縱膈、心膈角區(qū)、腹腔內(nèi)、腹膜后、盆腔及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)；右頸腫塊針吸細(xì)胞學(xué)：鏡見大量幼稚細(xì)胞，提示淋巴系統(tǒng)惡性病變不除外；右側(cè)腋窩淋巴結(jié)穿刺組織免疫組化示：CD3（-），CD5（+），CD10（-），CD20（+），CD21（+），CD23（-），CyclinD1（+），CD138（-），診斷考慮套細(xì)胞淋巴瘤。

2019 年10 月23 日就診我科，入院查體：生命體征平穩(wěn)，雙側(cè)頜下、頸部、腋窩、腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大位于右側(cè)頜下處，約3cm×3cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度一般，無壓痛。氣管居中，雙肺呼吸音清，心音有力，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及。四肢肌力正常，雙下肢無水腫。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.30×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.62×109/L，血紅蛋白 130g/L，血小板計(jì)數(shù) 232×109/L。乳酸脫氫酶：210U/L。肝腎功能、血栓與止血、免疫十項(xiàng)、男性腫瘤八項(xiàng)、甲狀腺激素、β2 微球蛋白、超敏C 反應(yīng)蛋白、大小便常規(guī)、心電圖均未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)：分類可見一群淋巴細(xì)胞約占41.5%，大小不等，部分細(xì)胞胞漿可見突起，考慮淋巴細(xì)胞增殖性疾病、淋巴瘤可能；骨髓免疫分型：可測(cè)出一群B 淋巴細(xì)胞，約占全部有核細(xì)胞的12%，免疫表型為CD5+CD19+CD20+SIgM+CD 45++SSC+～++，部分表達(dá)CD22，免疫球蛋白輕鏈呈限制性表達(dá)（以λ 鏈為主），提示為B 細(xì)胞淋巴瘤可能；骨髓病理+免疫組化：套細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓，瘤細(xì)胞表達(dá)CD20、Pax-5、CD5、CyclinD1，Ki-67<5%；骨髓FISH p53：陰性。根據(jù)Ann Arbor 分期，因患者骨髓受累，且無發(fā)熱、盜汗、體重減輕癥狀，故歸為IV 期A 組。同時(shí)根據(jù)簡易套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（MIPI），患者年齡54 歲，記1 分；ECOG 評(píng)分0 分，記0 分；乳酸脫氫酶值/正常值為0.84，記1 分；白細(xì)胞計(jì)數(shù)最高11.09×109/L，記2 分；總4 分，歸為中危組。最終患者診斷為套細(xì)胞淋巴瘤（IV 期A 組，MIPI 中危組，MIPI-c 低中危組）。

治療上，第1 療程化療采用R-DA-EPOCH 方案（利妥昔單抗 600 mg 第1 天，依托泊苷 100 mg+長春地辛 1 mg+表柔比星 30 mg 第2-5 天 維持96 小時(shí)，環(huán)磷酰胺 1200 mg 第6 天，地塞米松 20 mg 第2-6 天），后復(fù)查淺表淋巴結(jié)彩超及胸腹CT 提示淋巴結(jié)較前僅略有縮小，頜下淋巴結(jié)為3×2 cm，提示療效不佳（見圖1）。第2 療程化療調(diào)整為R-DHAP 方案（利妥昔單抗 600 mg 第1 天，地塞米松 40 mg 第2-5 天，阿糖胞苷 3 g q12 h 第2 天，順鉑 50 mg 第2-4 天），化療后復(fù)查頜下淋巴結(jié)縮小至1.5cm×1cm，胸腹CT 提示腹腔包塊進(jìn)一步縮小，但第三次化療前患者淋巴結(jié)再次明顯增大，提示病情再次進(jìn)展。故第三療程加用硼替佐米聯(lián)合治療，采用VR-DHAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔單抗 600mg 第1 天，地塞米松 40mg 第2-5天，阿糖胞苷 3g q12h 第2 天，順鉑 50mg 第2-4 天），后復(fù)查胸腹CT 提示淋巴結(jié)較前明顯縮小。因患者此前使用大劑量阿糖胞苷治療后均出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，故第4 療程調(diào)整為VR-CAP 方案（硼替佐米 2mg 第2、5、9、12 天，利妥昔單抗 600mg 第1 天，環(huán)磷酰胺 1200mg 第2 天，表柔比星 120mg 第2 天，地塞米松 40mg 第2-5 天），治療后復(fù)查淺表淋巴結(jié)及腹部包塊均明顯縮小。后繼續(xù)應(yīng)用該方案化療4個(gè)療程。治療結(jié)束時(shí)復(fù)查雙側(cè)頸部及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)明顯縮小，腋窩縱膈、心膈角區(qū)、腹腔內(nèi)及盆腔腫大淋巴結(jié)消失。參考2016-lugano 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)估達(dá)到CRu。

圖1 患者治療過程中腹腔包塊變化

2 討論

套細(xì)胞細(xì)胞瘤是一種無法治愈的侵襲性血液惡性腫瘤，預(yù)后差，傳統(tǒng)化療并不能長期有效的控制病情。臨床上針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，常用的包括R-CHOP、R-Hyper CVAD/MA、R-EPOCH 等方案。有研究表明，對(duì)于先前未接受治療且不適合或不考慮進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者，R-CHOP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和潑尼松）的完全緩解率雖高達(dá)48%，但無進(jìn)展生存期有限[3]。伊布替尼作為第一代小分子布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，在套細(xì)胞淋巴瘤的治療中也表現(xiàn)出了較好的特異性和敏感性，但同時(shí)有研究顯示其治療進(jìn)展期套細(xì)胞淋巴瘤的療效不佳且復(fù)發(fā)率高[4]。因此，選擇有效率高且不良反應(yīng)較小的化療方案對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤患者十分必要。

套細(xì)胞淋巴瘤中常見的分子異常包括p27 的表達(dá)降低和NF-κB 途徑的組成性激活，這兩者主要受蛋白酶體降解的調(diào)節(jié)。硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類似物，能可逆地抑制26s 蛋白酶體對(duì)細(xì)胞核的抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡，從而使得其成為第一個(gè)進(jìn)入臨床的蛋白酶體抑制劑。有學(xué)者對(duì)蛋白酶體抑制劑作為MCL 的潛在治療方法進(jìn)行了研究，表明除了調(diào)節(jié)NF-κB 途徑外，硼替佐米還通過產(chǎn)生活性氧并上調(diào)促凋亡蛋白Noxa 誘導(dǎo)MCL 細(xì)胞凋亡[5]。Fisher 等人報(bào)道的硼替佐米治療 MCL 的Ⅱ期臨床研究顯示，在所治療的 141 例患者中，總體反應(yīng)率為 33 %，其中包括 8 %的完全緩解和不確定完全緩解，平均反應(yīng)時(shí)間為 9.2 個(gè)月，平均疾病進(jìn)展時(shí)間為 6.2 個(gè)月[6]。2015 年LYM-3002 試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，作為一線治療方案時(shí)，R-CHOP 組無進(jìn)展生存率明顯優(yōu)于VR-CAP 組。在這項(xiàng)研究中，487 例不適合移植的初診套細(xì)胞淋巴瘤患者被隨機(jī)分配到接受R-CHOP 或VRCAP 化療組，結(jié)果顯示VR-CAP 組中位生存期為90.7 個(gè)月，顯著高于R-CHOP 的55.7 個(gè)月，且兩組之間沒有發(fā)現(xiàn)長期毒性的顯著差異[7]。在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南中，含蛋白酶體抑制劑的VR-CAP 同樣被推薦用于MCL 的誘導(dǎo)化療。不良反應(yīng)方面，目前的研究均顯示VR-CAP 方案耐受性較好。研究發(fā)現(xiàn)，與R-CHOP 組相比，VR-CAP 組的長期毒性沒有明顯差異，但是近期不良反應(yīng)有所增加，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少及血小板減少[7]。

本例患者確診后給予CHOP 樣（R-DA-EPOCH 方案）化療1 療程，后調(diào)整為含大劑量阿糖胞苷方案，但療效均不佳，且后者有較明顯骨髓抑制。因此，我們調(diào)整為VR-CAP 方案。該方案治療過程中患者并沒有出現(xiàn)明顯的粒細(xì)胞或血小板減少，患者耐受性較好。療效方面，該患者治療1 療程后腫大淋巴結(jié)及包塊均明顯縮小，后續(xù)治療中也未再出現(xiàn)病情進(jìn)展，最終療效評(píng)估也達(dá)到CRu。

總之，基于硼替佐米的VR-CAP 方案是難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的一種有效的治療方案，且不良反應(yīng)輕微，耐受性較好。