阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍治療30例小兒難治性支原體肺炎的效果及安全性探討

陳彥君 張光華 歐陽洪橋

摘 要 目的：探討甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia， RMPP）的臨床效果及安全性。方法：選取60例RMPP患兒隨機(jī)分為對(duì)照組（n=30，阿奇霉素治療）和觀察組（n=30，阿奇霉素+甲潑尼龍治療），觀察患兒癥狀及體征改善、炎性因子及T淋巴細(xì)胞亞群變化、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況等。結(jié)果：治療后，觀察組癥狀及體征改善情況、炎性因子水平、T淋巴細(xì)胞亞群變化情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P均<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療后1、3、6個(gè)月復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍治療可有效改善RMPP患兒癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能功能，降低復(fù)發(fā)率，獲得良好治療有效性及安全性。

關(guān)鍵詞 小兒難治性支原體肺炎 阿奇霉素 甲潑尼龍 炎性因子 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R977.11； R725.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2020）11-0024-04

Efficacy and safety of azithromycin combined with methylprednisolone in the treatment of 30 children with refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia

CHEN Yanjun， ZHANG Guanghua， OUYANG Hongqiao

（Department of Pediatrics， the Third Hospital of Nanchang， Nanchang 330000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of azithromycin combined with methylprednisolone in the treatment of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia （RMPP） in children. Methods： Sixty children with RMPP were randomly divided into a control group （n=30， treated with azithromycin） and an observation group （n=30， treated with azithromycin and methylprednisolone）. Symptoms and signs， changes of inflammatory factors and T lymphocyte subsets， adverse reactions and recurrence were observed. Results： After treatment， symptoms and signs， changes of inflammatory factors and T lymphocyte subsets were significantly were significantly better in the observation group than the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Azithromycin combined with methylprednisolone can effectively improve the symptoms of children with RMPP， reduce the inflammatory response and the recurrence rate， regulate the immune function of the body and has good efficacy and safety.

KEy WORDS refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children； azithromycin； methylprednisolone； inflammatory factor； adverse reaction

小兒難治性支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia， RMPP）病情嚴(yán)重，且變化速度快。有報(bào)道指出，RMPP的發(fā)生與炎性反應(yīng)有關(guān)，臨床治療難度大，難以獲得理想預(yù)后，隨著病情的加重甚至可導(dǎo)致患兒死亡[1]。目前臨床上應(yīng)用于支原體肺炎治療的首選藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但既往研究顯示，該類藥物單獨(dú)應(yīng)用于RMPP治療臨床效果及預(yù)后均欠佳[2]。本研究主要探討聯(lián)合使用阿奇霉素及甲潑尼龍對(duì)RMPP患兒治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取60例2018年4月—2019年5月間在本院診治的RMPP患兒，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各30例。對(duì)照組：男18例，女12例；年齡3～11歲，平均年齡（7.2±1.5）歲；病程：1～19 d，平均病程（5.1±1.0）d；合并癥：胸腔積液2例，呼吸衰竭2例，肺不張4例。觀察組：男17例，女13例；年齡：4～12歲，平均年齡（7.3±1.2）歲；病程：1～20 d，平均病程（5.2±1.2）d；合并癥：胸腔積液2例，呼吸衰竭2例，肺不張5例。入選患兒年齡、合并癥、病程等一般資料對(duì)比，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合RMPP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)臨床影像學(xué)檢查、病原菌檢查確診；②使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行1周治療后，癥狀無明顯改善；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書，自愿同意患兒參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管發(fā)育不良、先天性免疫功能缺陷、腫瘤；②對(duì)研究所用藥物過敏；③入組前14 d內(nèi)曾使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素進(jìn)行過治療。

1.3 方法

所有患兒入院后均立即給予常規(guī)治療，包括止咳、退熱、平喘、化痰、以及水電解質(zhì)平衡維持等。在此基礎(chǔ)上給予對(duì)照組患者靜脈滴注阿奇霉素（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140073）10 mg/（kg·d）治療。同時(shí)，給予患兒丙種球蛋白，靜脈注射1.5 g/kg，1次/d，連續(xù)治療3 d后改為口服阿奇霉素顆粒（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980198）10 mg/（kg·d），連續(xù)用藥3 d后停止用藥4 d，然后再繼續(xù)服藥。共用藥治療3周。

給予觀察組患兒阿奇霉素+甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl，注冊(cè)證號(hào)H20150245）治療，患兒常規(guī)治療及阿奇霉素使用方法均與對(duì)照組相同。甲潑尼龍使用方法如下：患兒按體重服藥2 mg/kg，1次/d，連續(xù)用藥治療2 d。治療期間嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)患兒臨床癥狀及體征的變化情況，有不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)行對(duì)癥處理或停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)及效果評(píng)估

1.4.1 癥狀、體征改善評(píng)估

觀察并記錄患兒咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音消失等癥狀、體征消失時(shí)間及肺部影像學(xué)恢復(fù)和住院時(shí)間。

1.4.2 血清炎癥因子變化評(píng)估

治療前后在患兒空腹?fàn)顟B(tài)下抽取其靜脈血5 ml作為樣本，經(jīng)抗凝處理、離心處理等后取血清，通過DG5031酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀及相應(yīng)試劑行相關(guān)血清炎癥因子水平檢測(cè)，測(cè)定指標(biāo)具體為白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hsCRP）。

1.4.3 T淋巴細(xì)胞亞群變化評(píng)估

患兒空腹?fàn)顟B(tài)下抽取其靜脈血5 ml作為樣本行外周血T淋巴細(xì)胞亞群比例檢測(cè)。將樣本制成抗凝全血后，使用3支流式試管并進(jìn)行編號(hào)，分別在各試管中加入單克隆抗體。試管1加入20 μl的CD4-PE，試管2加入20μl的CD3-PC5，試管3加入20 μl的CD8-ECD。在3支試管中均加入抗凝全血，然后行振蕩、孵育、離心等相關(guān)處理，再進(jìn)行單細(xì)胞懸液制備。通過Epics XL 型流式細(xì)胞儀行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。樣品檢測(cè)細(xì)胞均超過30 000個(gè)，分析并計(jì)算出淋巴細(xì)胞中CD3+、CD4+、CD8+標(biāo)記細(xì)胞比例，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)評(píng)估

觀察患兒胃腸不適、面部潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療后給予患兒6個(gè)月隨訪，了解患者治療后1、3、6個(gè)月復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 癥狀、體征改善及住院時(shí)間比較

與對(duì)照組比較，觀察組患兒治療后平均咳嗽消失、體溫恢復(fù)、肺部啰音消失時(shí)間以及肺部影像學(xué)恢復(fù)正常時(shí)間、住院天數(shù)均明顯更短，組間差異對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

2.2 血清炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群改善效果比較

治療前檢測(cè)結(jié)果顯示，兩組患者血清炎性因子指標(biāo)水平、T淋巴細(xì)胞亞群各標(biāo)記細(xì)胞比例對(duì)比均無明顯差異（P>0.05）。經(jīng)相應(yīng)治療后，觀察組患者TNF-a、IL-6、hs-CRP水平均顯著低于治療前，且低于對(duì)照組（P<0.05），CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均顯著高于于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組（P<0.05，表2）。

2.3 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較

治療后兩組均有部分患兒出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，但組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療后1、3、6個(gè)月復(fù)發(fā)比例相比對(duì)照組均顯著更低（P<0.05，表3）。

3 討論

RMPP患兒臨床癥狀主要表現(xiàn)為喘息、咳嗽、發(fā)熱、頭痛、肺部濕啰音等?；疾『?，如患兒病情未能及時(shí)獲得診斷和治療，隨著病情的加重可引發(fā)慢性胃腸炎、腎病綜合征、心力衰竭等多種嚴(yán)重疾病，威脅患兒生命安全。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前臨床應(yīng)用于小兒支原體肺炎治療的常用藥物。既往研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應(yīng)用于支原體肺炎患兒治療可獲得良好抗感染效果，改善患兒癥狀及體征，但近年來該類藥物耐藥性產(chǎn)生，應(yīng)用效果明顯下降，其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可獲得更理想效果，但具體應(yīng)用效果及安全性相關(guān)研究還相對(duì)較少[4]。

阿奇霉素分子結(jié)構(gòu)有良好穩(wěn)定性，在分子脫水抑制方面發(fā)揮著重要作用，對(duì)肺炎鏈球菌、肺炎支原體等均表現(xiàn)出良好抗菌效果[5]。甲潑尼龍是應(yīng)用較為普遍的一種合體糖皮質(zhì)激素，應(yīng)用過程中表現(xiàn)出良好抗炎、抗過敏作用[6]。藥理研究顯示，甲潑尼龍對(duì)炎性細(xì)胞因子、脂質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)物均可產(chǎn)生有效抑制作用[7]。有報(bào)道指出，RMPP臨床治療中早期使用甲潑尼龍可縮短抗生素使用時(shí)間，加快患兒癥狀改善時(shí)間，但須對(duì)藥物劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制，避免引發(fā)藥物不良反應(yīng)[8]。阿奇霉素、小劑量甲潑尼龍聯(lián)合使用，可顯著提高藥效，進(jìn)而使患者臨床癥狀、體征獲得更快緩解，縮短其康復(fù)時(shí)間。研究中，觀察組接受治療后，患者咳嗽、發(fā)熱及肺部啰音、肺部影像學(xué)恢復(fù)正常時(shí)間、住院天數(shù)與對(duì)照組比較均明顯更短，組間差異對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)物研究顯示，甲潑尼龍與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合使用可使小鼠血清中炎性因子水平明顯降低，促進(jìn)整體免疫功能明顯改善[9]。本研究中給予觀察組聯(lián)合方案治療后，該組患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP幾項(xiàng)炎性因子水平明顯低于治療前，同時(shí)低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD8+幾項(xiàng)T淋巴細(xì)胞亞群標(biāo)記細(xì)胞比例改善程度也明顯大于對(duì)照組，差異對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，用于觀察組的聯(lián)合用藥方案，可使RMPP炎癥反應(yīng)獲得更大程度控制，可促進(jìn)機(jī)體免疫功能獲得顯著改善，與譚紅梅等[4]研究結(jié)果保持良好一致性。這對(duì)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，患兒生活質(zhì)量改善均具有重要意義。在安全性方面，兩組均僅有少數(shù)患兒出現(xiàn)腸道不適、面部潮紅等輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理或停藥后癥狀均獲得良好緩解，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比差異無顯著性。但觀察組患兒治療后1、3、6個(gè)月疾病復(fù)發(fā)率相比對(duì)照組均顯著更低。