13 種干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難效果的網(wǎng)狀Meta 分析

韓春彥，趙 存，王興蕾，姚 麗，田金徽，張麗紅，豆欣蔓，*

（1.蘭州大學(xué)護理學(xué)院，甘肅730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院；3.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心）

吞咽困難是腦卒中病人最常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達81%[1-2]，主要表現(xiàn)為吞咽時間延遲、肌肉協(xié)調(diào)性差、肌力減弱[3]，引起口腔內(nèi)食物殘留、咽池積水、反胃以及誤吸食物或分泌物[4-6]，從而導(dǎo)致吸入性肺炎、營養(yǎng)不良、脫水和窒息等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的生命質(zhì)量[7]，甚至危及病人生命，且伴隨著沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。有研究顯示，發(fā)生吞咽困難的腦卒中病人要比未發(fā)生的病人多花費4 510 美元[8]，死亡率增加了2.6倍[9]。因此，對吞咽困難病人進行有效干預(yù)和治療具有重要意義。目前,腦卒中吞咽困難的治療方法包括吞咽訓(xùn)練、傳統(tǒng)康復(fù)治療、針灸、電針、神經(jīng)肌肉電刺激、無創(chuàng)腦刺激（NIBS）、肌電生物反饋療法以及各種治療方法之間的聯(lián)合應(yīng)用[10-11]。無論哪一種干預(yù)方案，均能促進吞咽功能的恢復(fù)。然而，不同干預(yù)方案孰優(yōu)孰劣尚不明確，因此，評價不同干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難的效果具有必要性和現(xiàn)實意義。網(wǎng)狀Meta分析(network Meta-analysis,NMA)是由傳統(tǒng)的Meta分析發(fā)展而來, 從標(biāo)準(zhǔn)兩組試驗的直接Meta 分析擴展為同時將一系列多個不同處理因素進行相互分析比較的方法[12]。網(wǎng)狀Meta 分析最大的優(yōu)越性在于能將治療同類疾病的不同干預(yù)措施匯總后進行定量化的統(tǒng)計分析比較，并按照某一結(jié)局指標(biāo)效果的好壞進行排序，進而選擇最優(yōu)治療方案[13]。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法對13 種不同的干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難的康復(fù)效果進行評價，以期為臨床實踐提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 比較不同干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）。1.1.2 研究對象 年齡≥18 歲，符合1996 年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，經(jīng)CT 或MRI 確診；確診為吞咽困難。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用冰刺激、冰刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合康復(fù)吞咽訓(xùn)練、無創(chuàng)腦刺激、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練，對照組采用常規(guī)護理、吞咽訓(xùn)練或針灸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括有效率、電視透視吞咽功能檢查(videofluroscopic swallowing study,VFSS)評分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③動物實驗；④結(jié)局指標(biāo)不包含有效率、VFSS評分的研究。

1.2 檢索策略 檢索從建庫至2017 年12 月31 日公開發(fā)表的中英文RCT 研究。選取的數(shù)據(jù)庫包括：①英文 數(shù) 據(jù) 庫 有Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase；②中文數(shù)據(jù)庫如中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)。同時追溯已發(fā)表相關(guān)系統(tǒng)評價或Meta 分析納入研究的參考文獻，以獲取未檢索到的相關(guān)信息。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行，并根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫進行相應(yīng)的調(diào)整。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括：stroke,cerebrovascular accident,brain vascular accident,apoplexy,deglutition disorder,swallowing disorder,dysphagia,transcranial magnetic stimulation, electroacupuncture,acupuncture,physical activity,exercise,training,physical conditioning,neurofeedback,brainwave biofeedback,alpha feedback,electromyography feedback,brainwave feedback,electric stimulation therapy,therapeutic electrical stimulation,therapeutic electric stimulation,electrotherapy,interferential current electrotherapy,transcutaneous electric nerve stimulation 等。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括卒中、中風(fēng)、腦血管意外、腦梗、腦出血、腦缺血、吞咽困難、吞咽障礙、針灸、針刺、電針、吞咽訓(xùn)練、康復(fù)訓(xùn)練、電刺激、吞咽治療儀、無創(chuàng)腦刺激、經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱磁刺激、肌電生物反饋療法、冰刺激、冷刺激。以PubMed 為例，具體檢索策略為：

#1 Stroke[MeSH]

#2 Stroke*[Title/Abstract] OR Cerebrovascular Accident*[Title/Abstract] OR Apoplexy[Title/Abstract]OR Brain Vascular Accident*[Title/Abstract] OR Brain Infarction [Title/Abstract] OR Brain Stem Infarction*[Title/Abstract] OR Cerebral Infarction[Title/Abstract] OR Lateral Medullary Syndrome[Title/Abstract]OR Cerebral Artery Infarction[Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 Dysphagia[MeSH]

#5 Deglutition Disorder*[Title/Abstract] OR Swallowing Disorder*[Title/Abstract] OR Dysphagia[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 Transcranial Magnetic Stimulation[MeSH]

#8 Electroacupuncture[MeSH]

#9 acupuncture[MeSH]

#10 Exercise[MeSH]

#11 Neurofeedback[MeSH]

#12 Electric Stimulation Therapy[MeSH]

#13 Transcranial Magnetic Stimulation*[Title/Abstract] OR Electroacupuncture[Title/Abstract] OR acupuncture[Title/Abstract] OR Physical Activity[Title/Abstract] OR Exercise*[Title/Abstract] OR Training*[Title/Abstract] OR Physical Conditioning[Title/Abstract] OR Neurofeedback*[Title/Abstract] OR Brainwave Biofeedback*[Title/Abstract] OR Alpha Feedback*[Title/Abstract] OR Electromyography Feedback[Title/Abstract] OR Brainwave Feedback*[Title/Abstract] OR Electric Stimulation Therapy[Title/Abstract] OR Therapeutic Electrical Stimulation[Title/Abstract] OR Therapeutic Electric Stimulation[Title/Abstract] OR Electrotherapy[Title/Abstract] OR Interferential Current Electrotherapy[Title/Abstract] OR Transcutaneous Electric Nerve Stimulation[Title/Abstract]

#14 #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR#13

#15 #3 AND#6 AND#14

1.3 文獻篩選和資料提取 根據(jù)研究目的和納入標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，若在文獻納入中存在異議，則咨詢第3 名研究人員并由其決定是否納入。采用自制資料提取表提取資料，資料提取的內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征；③干預(yù)措施的具體情況；④結(jié)局指標(biāo)和評價工具；⑤納入研究的方法學(xué)質(zhì)量信息。缺乏的信息盡量通過電子郵件或電話與文獻作者聯(lián)系，以獲取相關(guān)信息。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 由2名研究員按Cochrane手冊5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險評估工具[15]評價納入RCT的質(zhì)量。評價內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生；分配隱藏；對參與者及研究者實施盲法；研究結(jié)局的盲法評價；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；結(jié)果測評者盲法；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源。每項以“低偏倚風(fēng)險”“不清楚”“高偏倚風(fēng)險”進行評價，若完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性最小；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的風(fēng)險可能性為中度；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性最大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GeMTC-gui-0.14.3 進行數(shù)據(jù)分析，采用Stata13.0 繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖及漏斗圖。利用GeMTC 軟件提供的節(jié)點模型分析法評估間接比較和直接比較的一致性，P＞0.05，認(rèn)為不存在統(tǒng)計學(xué)不一致性；用潛在尺度減少因子（potential scale reduction factor,PSRF）進行收斂性評估，PSRF 值越接近1，說明收斂效果越好[16]。有效率為二分類變量，采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)為指標(biāo)進行分析；VFSS 評分為連續(xù)性變量，采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95%CI為指標(biāo)進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢得到相關(guān)文獻10 158 篇，其中中文文獻8 601 篇，英文文獻1 557 篇。采用End-Note 軟件去重后獲得文獻5 191 篇，閱讀文獻標(biāo)題后去除4 841 篇，經(jīng)全文閱讀篩選后，最終納入46 個RCT[17-62]。納入研究的流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的46 篇[17-62]RCT中，3 篇 英 文RCT[23,60-61]，43 篇 中 文RCT[17-22,24-59,62]，全部來自核心期刊，涉及13 種干預(yù)方案，具體為冰刺激(A)、常規(guī)護理(B)、冰刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練(C)、吞咽訓(xùn)練(D)、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練(E)、神經(jīng)肌肉電刺激(F)、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練(G)、電針(H)、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合康復(fù)吞咽訓(xùn)練(I)、無創(chuàng)腦刺激(J)、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練(K)、針灸(L)、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練(M)，包含3 958 例病人。13 種干預(yù)方案中，兩臂試驗有38個[25-62]，三臂實驗有8 個[17-24]，不同干預(yù)方案的網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖2。納入RCT 的基本特征見表1。

圖2 不同干預(yù)方案的網(wǎng)狀關(guān)系圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入46 篇RCT中，14 篇RCT[19,22,25,28,31,38,42,45,47,54,58,60-62]報告了隨機序列產(chǎn)生的具體方法，主要為隨機數(shù)字表法和計算機隨機法，3 篇RCT[19,60-61]提及分配隱藏及盲法的使用情況，2 篇RCT[60-61]描述失訪對象的具體情況并分析，所有RCT 未報道其他偏倚，詳見圖3。

2.4 收斂性評估 運用GeMTC 軟件進行收斂性評估，結(jié)果顯示PSFR 均為1，提示模型收斂性較好，可以有效地預(yù)測數(shù)據(jù)。

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.5.1 一致性檢驗 經(jīng)過節(jié)點模型分析，結(jié)果顯示P＞0.05，反映直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果符合一致性，結(jié)果見表2、表3。

表2 不同干預(yù)方案有效率節(jié)點分析直接比較與間接比較一致性[logOR(95%CI)]

表3 不同干預(yù)方案VFSS 評分節(jié)點分析直接比較與間接比較一致性[WMD(95%CI)]

2.5.2 有效率指標(biāo) 36 篇RCT[17,24-31,33-39,41-49,51-59,61-62]報道了有效率指標(biāo)的數(shù)據(jù)，共涉及12 種吞咽干預(yù)方案。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，冰刺激與電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練的有效率指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；常規(guī)護理與冰刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合康復(fù)吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練的有效率指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；吞咽訓(xùn)練與神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練的有效率指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；針灸與針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練的有效率指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。GeMTC 一致性模型分析的排序概率結(jié)果顯示，治療吞咽困難的有效率由高到低排序為電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、冰刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針、吞咽訓(xùn)練、冰刺激、針灸、常規(guī)護理，見圖5。

2.5.3 VFSS 評 分 16 篇RCT[18-23,29,32,40-41,50,53,58-60,62]運用VFSS 評分評估吞咽功能，涉及9 種干預(yù)方案，網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，常規(guī)護理與吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練VFSS 評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；吞咽訓(xùn)練與神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練VFSS 評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練與神經(jīng)肌肉電刺激VFSS 評分比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖6。GeMTC 一致性模型分析的排序概率結(jié)果顯示，VFSS 評分提高程度由高到低排序為神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、吞咽訓(xùn)練、無創(chuàng)腦刺激、針灸、常規(guī)護理，見圖7。

2.6 發(fā)表偏倚 對于有效率指標(biāo)，繪制漏斗圖，不是所有研究對稱分布于X=0 垂直線兩側(cè)，認(rèn)為目前研究存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖8。

圖4 有效率網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果[OR(95%CI)]

圖5 有效率排序概率圖

圖6 VFSS 評分網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果[W MD(95%CI)]

圖7 VFSS 評分排序概率圖

圖8 有效率漏斗圖

3 討論

腦卒中后大腦的多個區(qū)域受損，特別是腦干、丘腦、基底節(jié)、小腦的運動和感覺皮層，都與控制自發(fā)性和無意識吞咽有關(guān)[63-64]。一項關(guān)于連續(xù)400 例腦卒中病人的研究表明，吞咽困難是住院時間延長、并發(fā)癥發(fā)生和住院期間以及1 年隨訪死亡率的獨立危險因素。因此，腦卒中后吞咽功能障礙的早期診斷及治療至關(guān)重要，多種吞咽康復(fù)方法均可促進病人的康復(fù)，但目前還沒有最佳的康復(fù)治療方案[65]。前期傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果顯示，相對常規(guī)干預(yù)方案，采用針灸、針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、無創(chuàng)腦刺激可以有效地促進吞咽功能的恢復(fù)[66-69]。但對于兩種或兩種以上不同干預(yù)方案之間治療吞咽困難效果的優(yōu)劣比較并無高級別證據(jù)。本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析方法，基于共同對照來實現(xiàn)不同干預(yù)方案之間效果的間接比較，對既有直接比較證據(jù)且又有間接比較證據(jù)的結(jié)果進行合并，得出排序概率結(jié)果，以獲得最優(yōu)方案，從而為選擇最佳干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難提供參考。

本研究共納入46 篇RCT，評價了13 種干預(yù)方案治療腦卒中吞咽困難臨床有效率、VFSS 評分兩個結(jié)局指標(biāo)。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，在有效率方面，電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練優(yōu)于冰刺激、吞咽訓(xùn)練、常規(guī)護理，針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練優(yōu)于常規(guī)護理、吞咽訓(xùn)練、針灸，神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、無創(chuàng)腦刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練優(yōu)于常規(guī)護理、吞咽訓(xùn)練，冰刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、電針、針灸優(yōu)于常規(guī)護理，其他干預(yù)方案之間的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在VFSS 評分方面，神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練優(yōu)于神經(jīng)肌肉電刺激、吞咽訓(xùn)練、常規(guī)護理，針灸聯(lián)合吞咽訓(xùn)練優(yōu)于吞咽訓(xùn)練，吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激、電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、肌電生物反饋療法聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、針灸優(yōu)于常規(guī)護理，其他干預(yù)方案之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。有效率指標(biāo)排序概率結(jié)果顯示，電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練位于第1 位，因此其成為最優(yōu)方案的可能性最大；VFSS 評分指標(biāo)排序概率結(jié)果顯示，神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練位于第1 位，因此其成為最優(yōu)方案的可能性最大。因此，依據(jù)本研究結(jié)果，建議采用電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練方案或神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練治療腦卒中吞咽困難。本研究存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在：①本研究納入分析的RCT 質(zhì)量不高，14 篇RCT 報道了隨機分配的方法，僅有3 篇RCT提及分配隱藏和盲法的使用情況，Nüesch 等[70]的研究顯示，未使用盲法和分配隱藏會夸大臨床療效，且增大Meta 分析研究之間的異質(zhì)性；②盡管本研究檢索了相關(guān)的中英文數(shù)據(jù)庫，但納入RCT 大多為中文文獻，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文RCT 較少；③由于納入的RCT 未報告經(jīng)濟學(xué)數(shù)據(jù)，因此本研究未對各種干預(yù)方案的花費進行評價。建議未來研究應(yīng)注意：①嚴(yán)格按照RCT 的方法設(shè)計、實施及描述，以進一步驗證本研究結(jié)論；②開展不同干預(yù)方案間接及直接比較的RCT，彌補間接比較的缺陷；③在療效評價的基礎(chǔ)上增加成本效益評價。

4 小結(jié)

盡管本研究納入分析的13 種干預(yù)方案在促進吞咽功能恢復(fù)方面均顯示出各自的優(yōu)勢，基于大部分干預(yù)方案之間的差異比較并不顯著，根據(jù)排序結(jié)果得出，在有效率、VFSS 評分方面，電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練、神經(jīng)肌肉電刺激聯(lián)合吞咽訓(xùn)練分別最具優(yōu)勢，由于電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練更為經(jīng)濟，因此，建議采用電針聯(lián)合吞咽訓(xùn)練，同時應(yīng)根據(jù)病人病情特點以及經(jīng)濟條件來選擇適宜的干預(yù)方案，以更好地促進腦卒中病人吞咽功能的恢復(fù)。