糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的應用
——結合治愈出院的2例病例報道

宋 宇，于世寰

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一臨床醫(yī)學院援鄂醫(yī)療隊，哈爾濱 150001

2019年12月起，由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)感染所致的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)在中國及全世界大范圍流行傳播[1]。盡管中國已經(jīng)進行了100多種治療COVID-19的臨床藥物研究，其中包括抗病毒藥、抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素、血漿療法、病毒疫苗和其他西藥，甚至中藥研究，但是目前尚未發(fā)現(xiàn)治療COVID-19的有效抗病毒藥物及疫苗。對于重型、危重型COVID-19目前的治療原則為：在對癥治療的基礎上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，預防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持[2]。而對于病毒性肺炎的治療，在充分控制感染的基礎上，如何應用糖皮質(zhì)激素一直備受爭議。在國家衛(wèi)生健康委員會關于新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第6版)中，對重癥、危重癥病例的糖皮質(zhì)激素使用建議：對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活的患者，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)[2]。參考第6版診療方案，結合實際工作，本文總結了2例治愈出院的新冠肺炎患者的糖皮質(zhì)激素應用情況。

1 臨床資料

1.1 病例1臨床資料

男性，33歲，因“發(fā)熱11 d，胸悶3 d”于2020年2月3日入院?；颊呷朐呵?1 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，有畏冷，伴有干咳，無寒戰(zhàn)、咳痰、胸悶等不適，自行口服非甾體抗炎藥物。2020年1月27日在外院行肺部CT檢查考慮為病毒性肺炎，給予磷酸奧司他韋、鹽酸莫西沙星和金葉敗毒顆粒口服。2020年1月30日復查肺部CT示雙肺多發(fā)磨玻璃影，考慮為病毒性肺炎，改為靜脈滴注鹽酸莫西沙星，口服抗病毒藥物及連花清瘟膠囊。2020年2月3日于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院新型冠狀病毒核酸檢測陽性。同日以“病毒性肺炎”急診收入華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院西院?；颊呒韧】担裾J藥物過敏史，否認傳染病史，否認手術外傷史。入院時查體：血壓108/76 mmHg，心率56次/min，體溫37.5℃，呼吸20次/min，指尖血氧飽和度為92%(未吸氧)。神志清楚，查體合作，口唇無發(fā)紺，雙肺聽診可聞及濕啰音。心臟聽診節(jié)律規(guī)整，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。入院后實驗室檢查結果見表1。入院診斷：新型冠狀病毒肺炎(重型)；肝損傷；低白蛋白血癥；離子紊亂低鈣血癥。

入院后治療：給予鼻導管吸氧，吸氧流量為2 L/min；2月3日～2月13日美羅培南注射液1.0 g，2次/d靜脈滴注；2月3日～2月11日鹽酸莫西沙星0.4 g，1次/d口服；2月4日～2月10日甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，2次/d靜脈滴注，2月11日～2月15日改為1次/d靜脈滴注，2月16日～2月19日改為甲潑尼龍片20 mg，1次/d口服；2月5日～2月19日利巴韋林注射液500 mg，2次/d靜脈滴注；2月4日～2月19日重組人干擾素α2b注射液500萬單位，2次/d霧化吸入；2月3日～2月11日阿比多爾0.2 g，3次/d口服；2月3日～2月19日乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g，2次/d口服；其他口服藥物還有奧美拉唑、雙環(huán)醇片、鈣片。

經(jīng)上述治療患者體溫恢復正常，呼吸困難好轉，肺部CT明顯好轉(圖1)，2020年2月14日、16日連續(xù)2次新型冠狀病毒核酸檢測結果為陰性。

表1 病例1的實驗室檢查結果Table 1 Laboratory results of case 1

圖1 病例1治療前后肺部CT的對比Fig.1 Comparison of lung CT in pretherapy and post-treatment

1.2 病例2臨床資料

患者男性，51歲，因“發(fā)熱10 d，咳嗽7 d，胸悶3 d”于2020年2月5日入院?；颊呷朐呵?0 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38℃，無咳嗽、胸悶等不適，自行口服藥物(具體不詳)，癥狀無好轉。入院前7 d患者出現(xiàn)干咳，于附近醫(yī)院就診，給予拜復樂、頭孢曲松鈉抗感染治療。入院前3 d患者出現(xiàn)胸悶，活動后癥狀加重，于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院門診就診，測指尖血氧飽和度為80%，建議住院治療并給予甲強龍、氨溴索治療，經(jīng)治療患者胸悶無好轉。2月5日復診，肺部CT檢查示雙肺彌漫磨玻璃影，考慮病毒性肺炎。門診測血壓73/40 mmHg，給予多巴胺升壓治療。以“重癥肺炎呼吸衰竭”收入院?；颊卟〕讨酗嬍乘咔芳?，大小便正常。既往健康，否認藥物過敏史，否認傳染病史，否認手術外傷史。入院時查體：血壓140/89 mmHg，心率80次/min，體溫36.1℃，呼吸31次/min，指尖血氧飽和度為80%。神志清楚，查體合作，口唇發(fā)紺，雙肺聽診可聞及濕啰音。心臟聽診節(jié)律規(guī)整，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢無水腫。入院后檢查：血氣分析(2020年2月6日，吸氧12 L/min)pH 7.44，pCO243 mmHg，pO286 mmHg，血氧飽和度為99%；新型冠狀病毒核酸門診檢測陽性。入院診斷：新型冠狀病毒肺炎(危重型)；Ⅰ型呼吸衰竭；感染性休克；肝損傷；低白蛋白血癥；離子紊亂低鈣血癥。

入院后治療：2月5日～18日鹽酸莫西沙星注射液0.4 g，1次/d靜脈滴注，19日～24日改為鹽酸莫西沙星片0.4 g，1次/d口服；2月5日～13日甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，2次/d靜脈滴注，14日～21日改為40 mg，1次/d靜脈滴注；2月5日～21日利巴韋林注射液500 mg，1次/12 h靜脈滴注；2月10日～18日那曲肝素鈣0.4 mL，1次/12 h皮下注射；2月9日～19日白蛋白10 g，1次/d靜脈滴注；2月5日～21日阿比多爾0.2 g，3次/d口服；2月5日～21日乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g，2次/d口服；其他口服藥物還有奧美拉唑、還原型谷胱甘肽、鈣片。

入院后患者于2月5日～10日經(jīng)鼻導管吸氧(吸氧流量12 L/min)，指尖血氧飽和度在90%～98%之間波動，2月10日給予患者高流量吸氧，同時為預防肺栓塞給予低分子肝素抗凝治療。雙下肢靜脈彩超(2020年2月10日)示雙下肢深靜脈血流通暢；心臟彩超(2020年2月10日)示：EF 64%，升主動脈增寬，余未見異常；血氣分析(2020年2月15日，高流量吸氧40 L/min)pH 7.44，pCO247 mmHg，pO299 mmHg，SO298%；經(jīng)治療呼吸困難好轉，肺部CT檢查好轉(圖2)，2020年2月16日、21日連續(xù)2次新型冠狀病毒核酸檢測結果為陰性。

表2 病例2的實驗室檢查結果Table 2 Laboratory results of case 2

圖2 病例2治療前后肺部CT的對比Fig.2 Comparison of lung CT in pretherapy and post-treatment

2 討論

病毒性肺炎是由于病毒感染引起了肺泡中氧氣和二氧化碳交換異常，可繼發(fā)炎癥介導的免疫反應[3]。通過COVID-19患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)白細胞介素-2和腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子水平很高，提示與其他重癥病毒性肺炎的病因一樣，COVID-19患者體內(nèi)發(fā)生了“細胞因子風暴”，而這是導致其高發(fā)病率和死亡率的原因[1，4]。對于異常的免疫反應，使用糖皮質(zhì)激素可阻止疾病進展和改善臨床癥狀。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，應用糖皮質(zhì)激素可改善甲型H1N1流感病毒引起的急性肺損傷，并降低死亡率[5-6]。

本文2例治愈出院病例分別為重型和危重型COVID-19，其所用抗病毒治療方案有所不同，病例1除了應用阿比多爾、利巴韋林外，還使用了重組人干擾素α2b注射液，而病例2僅使用了阿比多爾、利巴韋林?？辜毦委煼桨敢膊煌±?為美羅培南靜脈滴注聯(lián)合口服莫西沙星，病例2為莫西沙星靜脈滴注。但是糖皮質(zhì)激素在這2例病例中的應用有共同之處，并取得良好的治療效果?？偨Y糖皮質(zhì)激素在這2例新型冠狀病毒肺炎中的應用情況，我們認為：①全身糖皮質(zhì)激素適用于重癥及危重癥COVID-19患者，尤其是合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的COVID-19患者；②在積極控制感染的基礎上，糖皮質(zhì)激素宜早期應用，實現(xiàn)對免疫反應的早期干預；③實行糖皮質(zhì)激素的個體化治療方案，根據(jù)病情、CT變化情況，及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量、頻次及療程；④對于重型及危重型COVID-19，糖皮質(zhì)激素每日用藥劑量需控制，無需使用大劑量糖皮質(zhì)激素，同樣可以控制病情進展。

目前有許多反對意見認為糖皮質(zhì)激素影響了病毒的清除，增加了繼發(fā)感染的機會[7-8]，對此我們認為，糖皮質(zhì)激素不適于所有病毒性肺炎患者，糖皮質(zhì)激素的使用劑量需要控制，對于繼發(fā)感染應及時調(diào)整抗生素方案。Li等[9]發(fā)現(xiàn)在PaO2/FiO2<300的甲型H1N1流感病毒患者中，應用低至中劑量糖皮質(zhì)激素顯著降低了患者30 d和60 d死亡率，而大劑量糖皮質(zhì)激素的使用對治療效果沒有差異。Cao[10]、Kim[11]等進行的研究表明糖皮質(zhì)激素未增加繼發(fā)性細菌和真菌感染，但是在他們的研究中幾乎所有患者均使用了抗生素，不能排除抗生素的廣泛使用對結果的影響。

由于其副作用，糖皮質(zhì)激素被認為是一把“雙刃劍”，對于在COVID-19患者的治療中如何使用糖皮質(zhì)激素，希望本文能為同行提供借鑒。