內(nèi)脂素與非酒精性脂肪性肝病患者甲狀腺功能異常的關(guān)系

任仕萍， 馬臻棋， 王學(xué)紅

1 青海大學(xué) 研究生院， 西寧 810016； 2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西寧 810000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球多發(fā)慢性肝病[1]。越來(lái)越多的研究[2-3]表明，NAFLD與肥胖癥、2型糖尿病并存的趨勢(shì)日漸明顯，但發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明。此外，脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)脂素等脂肪因子及甲狀腺激素等在NAFLD進(jìn)展過(guò)程中也發(fā)揮著一定作用，但在NAFLD進(jìn)展過(guò)程中，內(nèi)脂素水平變化是否會(huì)引起甲狀腺激素水平變化有待進(jìn)一步探究。

1 內(nèi)脂素的概念

2005年，F(xiàn)ukuhara等[4]發(fā)現(xiàn)一種高度富集在人類(lèi)和小鼠的內(nèi)臟脂肪因子，之后被鑒定為在內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)的一種蛋白質(zhì)，即內(nèi)脂素。其基因位于染色體7q22.1～7q31.33區(qū)間, 包括11個(gè)外顯子、10個(gè)內(nèi)含子，是由473個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，分子質(zhì)量約為52 000[5]。最初被稱為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子，表現(xiàn)出煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)的活性，并具有調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌胰島素作用。

2 內(nèi)脂素與疾病的相關(guān)性

2.1 內(nèi)脂素與“多次打擊”學(xué)說(shuō) 研究[6]表明：(1)內(nèi)脂素具有不依賴胰島素的類(lèi)胰島素樣作用，能夠直接結(jié)合并激活胰島素受體，通過(guò)其長(zhǎng)期作用調(diào)節(jié)外周組織胰島素的敏感性。(2)內(nèi)脂素可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取并轉(zhuǎn)化為甘油三酯(TG)，通過(guò)自分泌/旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織分化合成、積聚，從而使內(nèi)臟脂肪堆積、加重胰島素抵抗作用。(3)內(nèi)脂素與組織炎癥密切相關(guān)。在“多次打擊”學(xué)說(shuō)中，主要包括兩方面內(nèi)容。第一次打擊，即胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積；第二次打擊，即各種原因所致的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。NAFLD發(fā)病作用機(jī)制雖復(fù)雜，但可以明確的是，內(nèi)臟脂肪增多、胰島素抵抗以及游離脂肪酸釋放增加，在肝脂肪變性發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用[7]。多項(xiàng)研究[8-10]發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素在肝臟中通過(guò)HepG2細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)與活化轉(zhuǎn)錄因子3和核因子-κB途徑誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子生成并抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

2.2 內(nèi)脂素與糖尿病 在糖尿病的發(fā)病過(guò)程中，血清內(nèi)脂素參與糖脂代謝，使血清內(nèi)脂素濃度與胰島素受體水平呈正相關(guān)，這是因?yàn)檠鍍?nèi)脂素具備類(lèi)胰島素樣作用[11]，通過(guò)與胰島素受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，抑制肝糖原釋放，從而達(dá)到“降糖”作用。但血清內(nèi)脂素濃度高低不影響胰島素水平，表明內(nèi)脂素和胰島素非競(jìng)爭(zhēng)性地與胰島素受體結(jié)合。有研究[12]表明，與健康對(duì)照組相比，糖尿病患者血清內(nèi)脂素水平顯著升高，且與血糖水平呈正相關(guān)。同時(shí)，內(nèi)脂素與某些人體測(cè)量學(xué)特征[如腰圍(WC)、體重指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗]之間也存在較強(qiáng)相關(guān)性。此外，在糖尿病患者中，血清內(nèi)脂素水平與胰島素抵抗、BMI呈正相關(guān)，提示內(nèi)脂素與肥胖癥和2型糖尿病相關(guān)。該研究結(jié)果為胰島素抵抗患者提供了一種新的替代治療策略。

2.3 內(nèi)脂素與代謝綜合征的相關(guān)性 代謝綜合征是指人體三大代謝物質(zhì)(即蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物)等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。相關(guān)研究[13]表明：(1)代謝綜合征患者的血漿內(nèi)脂素水平明顯高于健康對(duì)照人群；(2)血漿內(nèi)脂素水平隨著代謝綜合征組分的增加呈升高趨勢(shì)；(3)直線相關(guān)分析顯示，血漿內(nèi)脂素水平與BMI、血脂相關(guān)指標(biāo)[如TG、TC、HDL、LDL、空腹血糖(FPG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)]呈正相關(guān)。多元線性回歸分析顯示，WC、腰高比(WHtR)是影響血漿內(nèi)脂素水平的最顯著因素。這與部分研究[14]結(jié)果大致相同(即內(nèi)脂素水平升高與BMI、WC、臀圍、WHtR、FPG和HOMA-IR等影響因子相關(guān)，并且以BMI、WC和HOMA-IR對(duì)內(nèi)脂素的影響更為明顯)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[15]表明，當(dāng)給予小鼠富含高果糖飲食時(shí)，其棕色脂肪組織中的NAMPT水平升高。因此，內(nèi)脂素可能在代謝綜合征以及相關(guān)疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用。

2.4 內(nèi)脂素與NAFLD NAFLD是排除酒精和其他明確肝損傷原因之外的因素所導(dǎo)致的肝脂肪變性，是“肝臟的代謝綜合征”。通常與肥胖、胰島素抵抗共存。研究[16]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子水平的改變?cè)贜AFLD的病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮作用。不同細(xì)胞因子的改變，通過(guò)影響肝上皮細(xì)胞損傷，加劇肝間質(zhì)細(xì)胞纖維化等病理過(guò)程的進(jìn)展，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。內(nèi)脂素作為內(nèi)臟脂肪分泌的新型脂肪因子，通過(guò)影響血脂代謝、降低氧化應(yīng)激性損傷程度、減輕氧化自由基對(duì)于肝上皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而參與NAFLD的疾病進(jìn)展過(guò)程[17-18]。故其與NAFLD有密切的關(guān)系，并有研究[19]表明，內(nèi)脂素水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)。目前，關(guān)于NAFLD與內(nèi)脂素關(guān)系的研究仍存在爭(zhēng)議。Qiu等[20]研究表明，與非NAFLD相比，NAFLD患者內(nèi)脂素水平降低。Kukla等[21]研究表明，嚴(yán)重肥胖的NAFLD患者內(nèi)脂素表達(dá)增加，且與NAFLD疾病進(jìn)展過(guò)程呈正相關(guān)，而在NASH患者與單純脂肪性肝病患者之間無(wú)顯著性差異。Rotter等[22]報(bào)道，與NAFLD患者或?qū)φ战M相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者內(nèi)脂素水平顯著降低。Genc等[23]研究表明，內(nèi)脂素水平在NAFLD組與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異。

內(nèi)脂素與炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，在免疫、新陳代謝、衰老、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[24]。目前，內(nèi)脂素相關(guān)研究仍在繼續(xù)，部分結(jié)論尚未達(dá)成一致，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果在人體中尚未獲得證實(shí)，其對(duì)人體各組織器官的生物作用及病理生理機(jī)制尚未形成明確定論，有待進(jìn)一步探究。

3 甲狀腺激素的生理作用

甲狀腺激素作為促進(jìn)新陳代謝和發(fā)育、提高神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的激素作用于全身。其生理功能主要包括：(1)促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。在嬰兒時(shí)期促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育作用明顯且重要，主要促進(jìn)骨骼、腦和生殖器官的生長(zhǎng)發(fā)育。如在先天或幼年時(shí)期缺乏甲狀腺激素時(shí)可引起呆小病。(2)對(duì)代謝的影響。一方面，甲狀腺激素的產(chǎn)熱效應(yīng)可提高大多數(shù)組織的耗氧率，增加產(chǎn)熱效應(yīng)；另一方面，表現(xiàn)為對(duì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的作用，即在正常情況下，甲狀腺激素主要促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，特別是使骨、骨骼肌、肝等蛋白質(zhì)合成明顯增加，對(duì)人體生長(zhǎng)、發(fā)育具有重要意義。此外，對(duì)于部分器官的活動(dòng)也有重要作用，如可直接作用于心肌和神經(jīng)系統(tǒng)，增加心肌收縮力和維持神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。

4 甲狀腺激素在NAFLD中的作用

4.1 甲狀腺激素與脂質(zhì)代謝 甲狀腺激素在參與脂質(zhì)代謝過(guò)程中，主要通過(guò)促進(jìn)游離脂肪酸向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)脂肪酸β-氧化過(guò)程，參與TG、TC分解、合成。同時(shí)，參與調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌，影響肝臟糖代謝[25]。此外，甲狀腺激素還通過(guò)調(diào)節(jié)脂蛋白受體(如LDL受體)、脂蛋白、脂肪酶活性等表達(dá)，從而使血清TG、TC在肝臟水平上對(duì)脂質(zhì)代謝有較大影響。因此，當(dāng)甲狀腺激素紊亂時(shí)，可導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝異常，引起機(jī)體代謝障礙，最終導(dǎo)致各器官組織功能失調(diào)。研究[26-27]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)促甲狀腺激素處于正常范圍內(nèi)時(shí)，甲狀腺激素與TC、TG和LDL呈線性正相關(guān)，而與HDL呈線性負(fù)相關(guān)。從肝臟的生理、代謝、分子和轉(zhuǎn)錄水平上的角度上，甲狀腺激素異常時(shí)可促使NAFLD和高脂血癥等代謝性疾病的發(fā)生[28]。

4.2 甲狀腺激素與NAFLD 近年研究[29]發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子對(duì)于甲狀腺細(xì)胞有著重要的免疫調(diào)節(jié)和維持機(jī)體穩(wěn)定作用。當(dāng)細(xì)胞炎癥因子不平衡時(shí)，可直接或間接影響甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)分化功能，導(dǎo)致甲狀腺免疫功能紊亂及甲狀腺激素合成與分泌異常，影響甲狀腺正常生理功能。NAFLD的發(fā)生與肝臟脂肪變性及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[17]。研究[30]也提出，在甲狀腺功能異?；颊咧?，甲狀腺激素的改變對(duì)糖類(lèi)和脂類(lèi)代謝均會(huì)產(chǎn)生一定的影響，這些變化與甲狀腺激素作用于多個(gè)組織器官，進(jìn)而導(dǎo)致能量消耗或儲(chǔ)備的增加均有一定的關(guān)系。正常情況下，甲狀腺激素可通過(guò)增加LDL受體，清除血液中膽固醇，降低血清膽固醇水平；與此同時(shí)，還能促進(jìn)脂肪和膽固醇的合成。但甲狀腺激素在生理上整體作用是分解大于合成。由于甲狀腺激素可與部分脂溶性激素之間存在允許作用，故在二者結(jié)合后，可促進(jìn)脂肪降解。因此，甲狀腺功能亢進(jìn)患者總體脂肪減少，TC水平低于正常；甲狀腺功能減退患者總體脂肪增加，血膽固醇水平升高。相關(guān)臨床研究[31]表明，甲狀腺功能減退患者血脂水平明顯高于健康體檢者，而合并NAFLD的患病率明顯高于健康體檢者。

5 內(nèi)脂素與甲狀腺激素

甲狀腺激素作用廣泛且重要，甲狀腺功能減退患者血清內(nèi)脂素水平較正常對(duì)照組有顯著升高[18,32-34]，研究[35]表明，內(nèi)脂素與甲狀腺激素水平變化相關(guān)。內(nèi)脂素作為新型脂肪因子,參與糖脂代謝的同時(shí)還通過(guò)自分泌或旁分泌途徑參與能量代謝和免疫調(diào)節(jié)[36]。甲狀腺功能異?；颊叱０橛刑穷?lèi)、脂類(lèi)代謝異常，這與自身免疫性疾病及炎性反應(yīng)密切相關(guān)[37]。研究[38]表明，在甲狀腺功能異?；颊邇?nèi)脂素水平較健康體檢組顯著升高。在Sawicka-Gutaj等[39]的報(bào)道中也驗(yàn)證了上述結(jié)論。分析原因可能如下：(1)甲狀腺功能亢進(jìn)患者機(jī)體代謝增加，脂肪分解遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于產(chǎn)生，使具有脂肪細(xì)胞分化成熟及儲(chǔ)存蓄積功能的內(nèi)脂素代償性增加。(2)甲狀腺功能減退患者脂肪組織在體內(nèi)大量蓄積，使得脂肪細(xì)胞分泌內(nèi)脂素增加，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)脂素含量增加。內(nèi)脂素在甲狀腺激素缺乏癥中的爭(zhēng)議性發(fā)現(xiàn)可能是由于甲狀腺功能不全的異質(zhì)性引起的。在甲狀腺功能減退癥中，內(nèi)臟脂肪的調(diào)節(jié)可能會(huì)因共存的自身免疫性甲狀腺炎而改變，在其他自身免疫性疾病中觀察到高水平內(nèi)脂素。結(jié)合上述研究結(jié)論提示，內(nèi)脂素可能參與甲狀腺疾病的自身免疫過(guò)程且可能與甲狀腺功能異常之間存在一定的聯(lián)系。此外，研究[32]還發(fā)現(xiàn)，在其他自身免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病和銀屑病)中NAMPT水平升高。內(nèi)臟脂肪酸與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病的活動(dòng)及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。最新研究[40]顯示，在急性型成人T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者的外周血中，單核細(xì)胞表達(dá)的NAMPT蛋白水平明顯高于健康受試者。

6 小結(jié)

NAFLD患病率逐年攀升，已有研究表明內(nèi)脂素與血脂密切相關(guān)且其水平與甲狀腺激素水平呈正相關(guān)。內(nèi)脂素水平的升高是NAFLD患者血脂升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其具有促進(jìn)脂質(zhì)沉積、誘導(dǎo)炎癥、促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化作用并增加胰島素抵抗作用。內(nèi)脂素在NAFLD疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮一定作用。盡管近幾年相關(guān)理論依據(jù)不斷完善，但具體發(fā)病機(jī)制及病理生理機(jī)制仍未完全明確，且未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，因此仍需要大樣本、多次重復(fù)研究尋找充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。通過(guò)檢測(cè)內(nèi)脂素與甲狀腺激素，評(píng)估二者在健康個(gè)體與NAFLD患者中的差異，探討內(nèi)脂素對(duì)NAFLD患者甲狀腺功能的影響，有助于早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者甲狀腺功能異常，為臨床治療提供理論支持。