肝淋巴組織不典型增生合并干燥綜合征1例報告

楊 瀟， 周 曉， 母小新， 吳金道， 胡春陽， 孔連寶

1 南京醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 南京 210000； 2 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽中心， 南京 210000；3 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 肝臟移植重點實驗室， 南京 210000

肝淋巴組織不典型增生(atypical lymphoid hyperplasia, ALH)是一類發(fā)生于肝臟的無法確定良惡性質(zhì)的淋巴組織異常增生性病變，其病理學(xué)表現(xiàn)既不同于反應(yīng)性淋巴組織增生，疑似卻又無法確診為淋巴瘤[1]。ALH主要包括部分難以確診的早期淋巴瘤及各種不明原因引發(fā)的特殊增生性病變[2]。本例肝ALH有發(fā)展成為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosal associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤的趨勢，屬于肝MALT淋巴瘤的癌前病變。由于原發(fā)于肝臟的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)僅占總數(shù)的0.016%，其中的肝MALT淋巴瘤則更為罕見，這使得臨床診斷肝MALT淋巴瘤存在一定的困難[3]。對肝MALT淋巴瘤癌前病變的研究有助于提高對該疾病發(fā)病機制及臨床特點的認(rèn)知，現(xiàn)將本中心診治的1例報道如下。

1 病例資料

患者女性，52歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位1周”于2018年8月17日經(jīng)門診收治入南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院?；颊?周前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢行上腹部CT平掃時發(fā)現(xiàn)肝臟S8段可見一類圓形低密度影，直徑約1 cm，考慮肝臟占位，性質(zhì)不明。病程中患者無任何不適癥狀，既往有干燥綜合征病史2年，未行規(guī)范治療。無肝炎病史，無其他慢性病及傳染病病史。收入本院時體格檢查：生命體征平穩(wěn)，皮膚及鞏膜無黃染，全身未觸及腫大淋巴結(jié)。腹軟無壓痛，未觸及腹部包塊，雙下肢無水腫。實驗室檢查：常規(guī)檢查中血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、丙型肝炎抗體檢測、腫瘤標(biāo)志物三項(AFP+CEA+CA19-9)、異常凝血酶原及凝血功能等未見異常，病毒定量及免疫相關(guān)指標(biāo)中EB病毒DNA定量3.08×103拷貝/ml(參考值<5.00×102拷貝/ml)；類風(fēng)濕因子：16.40 IU/ml(參考值<15.90 IU/ml)；抗核抗體及滴度測定：陽性(著絲點+斑點型)；滴度：1∶1000(參考值<1∶100)；抗干燥綜合征A抗體：陽性，其余指標(biāo)均正常。影像學(xué)檢查，腹部超聲造影提示：肝S8段探及一個大小約1.4 cm×1.0 cm的低回聲影，邊界欠清，形態(tài)規(guī)則，未見明顯血流信號。靜脈注入造影劑后，病灶呈整體高增強，動脈晚期從中央開始消退，門靜脈期及延遲期呈低增強?？紤]肝細(xì)胞癌可能(圖1)。進(jìn)一步查上腹部增強MRI提示：肝S8段可見一類圓形長T1信號，直徑約1.3 cm，動脈期明顯強化，門靜脈期及延遲期造影劑消退呈相對低信號，周圍無明顯腫大淋巴結(jié)，考慮為肝細(xì)胞癌可能(圖2)?；颊呷朐汉笸晟菩姆喂δ軝z查，評估肝功能情況良好。在排除肺部等臟器轉(zhuǎn)移可能后，于2018年8月21日在全麻下行腹腔鏡肝臟腫瘤切除術(shù)，術(shù)中行腹腔鏡超聲檢查可探及肝臟S8段一枚直徑約1 cm的低回聲腫瘤結(jié)節(jié)，距離肝臟表面約1 cm。探查其余肝臟、胃腸、網(wǎng)膜等未發(fā)現(xiàn)異常。在距離腫瘤邊緣1 cm處標(biāo)記切肝線后行手術(shù)切除，術(shù)中出血約200 ml，保證腫瘤完整切除，并于術(shù)區(qū)置入5-氟尿嘧啶0.8 g。術(shù)后病理學(xué)檢查示：腫瘤大小為0.8 cm×0.6 cm×0.6 cm,切面呈灰白色，質(zhì)地較軟，與周邊組織界限清楚。鏡下腫瘤主要由高度不典型增生的淋巴組織組成，結(jié)構(gòu)紊亂，小淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，呈輕度異型性，同時伴有局部小膽管增生(圖3)。免疫組化結(jié)果顯示：增生淋巴組織CD3(+)，CD5(+)，CD43(+)，CD20(+)，Pax-5(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(濾泡+)，CD10(濾泡+)，MUM1(散在+)，SOX11(-)，CyclinD1(-)，CD38(散在+)，CK(-)，CD21(樹突網(wǎng)+)，CD23(樹突網(wǎng)+)，Ki67(散在+)。符合淋巴組織不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤發(fā)展趨勢?；驒z測顯示：免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測結(jié)果為單克隆性，考慮為B淋巴細(xì)胞單克隆性增殖(圖4)。該病例經(jīng)本院病理科討論后確定病理學(xué)診斷為：肝淋巴組織不典型增生，伴局灶MALT淋巴瘤發(fā)展趨勢。

患者術(shù)后恢復(fù)順利，于術(shù)后第8天正常出院，后患者前往本院血液科進(jìn)一步就診，復(fù)查PET-CT顯示全身其他部位未發(fā)現(xiàn)淋巴組織異常增生情況，故未行進(jìn)一步治療。術(shù)后患者門診定期復(fù)查，同時前往風(fēng)濕免疫科治療干燥綜合征。截至目前患者隨訪時間為15個月，尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。

注：普通超聲探及肝S8病灶呈低回聲影，超聲造影顯示病灶動脈期信號整體增強。

圖1肝臟超聲造影檢查結(jié)果

注：a，T1WI示S8段類圓形病灶呈長T1信號(箭頭)；b，動脈期病灶強化明顯(箭頭); c，靜脈期病灶強化明顯減弱(箭頭);d，延遲期病灶呈相對低信號(箭頭)。

圖2上腹部增強MRI檢查結(jié)果

注：a，肝匯管區(qū)淋巴組織高度增生，結(jié)構(gòu)紊亂，伴有局部小膽管增生；b，淋巴濾泡增生，小淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，形態(tài)大小一致，呈輕度異型性。

圖3腫瘤標(biāo)本病理學(xué)檢查結(jié)果(HE染色，×100)

2 討論

ALH是一類交界性淋巴組織異常增生性病變的統(tǒng)稱，根據(jù)免疫表型和組織形態(tài)特征的不同，主要分為以下3種情況：(1)形態(tài)及免疫表型均支持ALH；(2)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為增生，免疫表型支持ALH；(3)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為淋巴瘤，但免疫表型不支持ALH[1]。該例肝ALH 符合上述第一種情況。首先，在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)上，肝匯管區(qū)高度增生的淋巴組織結(jié)構(gòu)紊亂，淋巴結(jié)等固有結(jié)構(gòu)顯示不清晰，淋巴細(xì)胞數(shù)量增多且呈輕度異型性。并未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤特有的結(jié)構(gòu)破壞、單一成片的異型淋巴細(xì)胞浸潤或是淋巴濾泡增多擁擠[1]。其次，在免疫表型上，該病例MALT淋巴瘤相關(guān)抗原CD20與Bcl-2呈陽性，但其他B淋巴細(xì)胞表面抗原并不存在丟失情況，因而不足以診斷為MALT淋巴瘤。該患者基因檢測結(jié)果顯示為B淋巴細(xì)胞單克隆性增殖，與反應(yīng)性淋巴組織增生的多克隆性特點不同，這說明該例肝ALH存在向MALT淋巴瘤發(fā)展的趨勢[4]。通過結(jié)合常規(guī)病理、免疫表型及基因?qū)W檢測等多方面證據(jù)，可以確定該例肝ALH處于肝MALT淋巴瘤的癌前病變期，若病情持續(xù)進(jìn)展，則很大可能發(fā)展成為肝MALT淋巴瘤。

注：免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測結(jié)果顯示為B淋巴細(xì)胞單克隆性增殖。

圖4基因檢測結(jié)果

MALT淋巴瘤是一種邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞來源的結(jié)外型NHL，約占所有NHL發(fā)病數(shù)的5%。其生長緩慢，惡性程度低，可以發(fā)生于任何組織及器官。約50%的MALT淋巴瘤發(fā)生于胃部，其余發(fā)生部位還包括肺、眼附屬器、甲狀腺等，而原發(fā)于肝臟的MALT淋巴瘤非常罕見[5]。國內(nèi)外對肝MALT淋巴瘤的研究報道極少，其中合并干燥綜合征的病例僅有2例，均見于兒童[6]。干燥綜合征是由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的主要累及外分泌腺體的一種慢性炎癥性自身免疫疾病，它是導(dǎo)致淋巴組織發(fā)生異常增生病變的重要危險因素之一。相比于健康人，干燥綜合征患者罹患NHL的風(fēng)險會增加近44倍[6]。與其他免疫性疾病相比，干燥綜合征合并淋巴瘤的風(fēng)險最高，其發(fā)生率約4.3%，而其中又以MALT淋巴瘤占比最高[7]?；仡櫾摬±?，患者雖無幽門螺桿菌及肝炎病毒的感染，但實驗室檢查顯示類風(fēng)濕因子升高，抗核抗體及干燥綜合征相關(guān)抗體呈陽性，證實患者患有干燥綜合征，且疾病未得到有效控制。這可能是導(dǎo)致其發(fā)生肝ALH，并向MALT淋巴瘤發(fā)展的重要因素。由于肝MALT淋巴瘤的發(fā)病并非由單一因素造成，還可能與遺傳、微生物感染及免疫系統(tǒng)異常等因素相關(guān)，因此結(jié)合該患者病史及檢查指標(biāo)，總結(jié)既往研究[7-8]，其發(fā)病原因可能為：(1)干燥綜合征相關(guān)抗原通過持續(xù)驅(qū)動或反復(fù)免疫刺激誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞發(fā)生異常增殖或?qū)е旅庖咔虻鞍谆蛑嘏佩e誤，而免疫球蛋白基因重排錯誤可能是干燥綜合征患者發(fā)生MALT淋巴瘤的誘因；(2)感染的病原微生物同樣可以作為抗原持續(xù)驅(qū)動，刺激B淋巴細(xì)胞持續(xù)增殖，從而破壞B淋巴細(xì)胞的免疫及增殖平衡，現(xiàn)有已知的60多例肝MALT淋巴瘤發(fā)病患者多與幽門螺旋桿菌、肝炎病毒、EB病毒及巨細(xì)胞病毒等相關(guān)；(3)B淋巴細(xì)胞的增殖失衡和高反應(yīng)性促使其由多克隆性增殖逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺⌒栽鲋?，而在這一過程中，ALH可能最終演變?yōu)镸ALT淋巴瘤。該病例的免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測顯示為單克隆性，這也驗證了肝ALH向肝MALT淋巴瘤發(fā)展的可能性。另外也有研究[7]發(fā)現(xiàn)干燥綜合征合并MALT淋巴瘤的發(fā)病與染色體易位、原癌基因突變等相關(guān)。遺憾的是該病例只做了基因重排克隆性檢測，其發(fā)病是否與基因突變或是遺傳因素相關(guān)，尚需進(jìn)一步的研究。

肝MALT淋巴瘤發(fā)病隱匿，生長緩慢，缺乏特異的腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)表現(xiàn)，在病變早期很難通過術(shù)前檢查與反應(yīng)性淋巴組織增生鑒別；其次在影像學(xué)上多表現(xiàn)為實性占位性病變，容易與肝細(xì)胞癌等相混淆，給術(shù)前診斷造成一定的困難[9-10]。該病例為單一病灶，術(shù)前檢查無特異性腫瘤標(biāo)志物升高，且無論是在超聲造影還是增強MRI上均表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，與肝細(xì)胞癌的影像學(xué)表現(xiàn)近似，這也是導(dǎo)致本例術(shù)前誤診為肝細(xì)胞癌的重要原因。眾所周知，肝ALH病理上是以緊密排列且高度增生的淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)，缺乏微血管成分，不及肝細(xì)胞癌病灶血供豐富，因此動脈期強化程度明顯弱于肝細(xì)胞癌。而在靜脈期及延遲期因強化減弱明顯而與正常肝組織形成鮮明對比，使得平掃時模糊的腫瘤邊界變得清晰則是ALH不同于肝細(xì)胞癌的另一大特點[11]。除此之外，通過結(jié)合肝細(xì)胞癌患者存在甲胎蛋白及異常凝血酶原指標(biāo)升高，且多合并有肝硬化或有慢性病毒性肝炎的特點可以對鑒別兩者起到一定的幫助。另外利用PET-CT可以檢測淋巴組織的放射性攝取強度，反應(yīng)性淋巴組織增生通常表現(xiàn)為輕度的放射性攝取增高，而一項針對36例MALT淋巴瘤的研究[12]發(fā)現(xiàn)，利用68鎵的PET-CT可以在33例病灶形成特異的放射性濃聚。不管怎樣，診斷肝MALT淋巴瘤還是需要綜合常規(guī)病理、免疫表型及基因?qū)W檢測等多方面結(jié)果。對于具有濾泡植入、小淋巴細(xì)胞及淋巴上皮病變特征的單克隆性增殖的肝ALH，通過結(jié)合其CD20、CD79a及Bcl-2的表達(dá)陽性且丟失其他B淋巴細(xì)胞表面抗原的特點，可以診斷為肝MALT淋巴瘤[13]。肝MALT淋巴瘤惡性程度低，病變局限，預(yù)后良好，目前最有效的治療方式是手術(shù)切除病灶，而對于多發(fā)病灶可以采用放療或化療，由于MALT淋巴瘤發(fā)病多與微生物感染、自身免疫疾病或是其他惡性腫瘤相關(guān)，所以在治療的同時要積極處理原發(fā)病，延緩病情進(jìn)展。Nagata等[14]研究發(fā)現(xiàn)，51例肝MALT淋巴瘤患者經(jīng)過治療后接受長期隨訪，5例死亡，2例復(fù)發(fā)，其余44例均正常存活。

綜上所述，干燥綜合征及EB病毒感染可導(dǎo)致肝臟發(fā)生ALH，并有可能進(jìn)一步發(fā)展為肝MALT淋巴瘤。雖然其病變局限，惡性程度較低，手術(shù)切除后可長期存活，但術(shù)后仍有轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)可能，需要長期隨訪。