腹型肥胖與甘油三酯的交互作用對(duì)非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的影響

崔皓哲， 馬向明， 劉 倩， 孫苗苗， 趙 利， 王萬(wàn)超， 劉四清， 曹立瀛

1 華北理工大學(xué) 研究生院， 河北 唐山 063000； 2 開灤總醫(yī)院 肝膽外科， 河北 唐山 063000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與代謝-應(yīng)激相關(guān)的肝臟疾病，以肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性為病理特征，后期可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌[1]。在過(guò)去，NAFLD主要累及西方發(fā)達(dá)國(guó)家，是引起肝酶學(xué)異常最常見的慢性肝病之一[2-4]；近年來(lái)，我國(guó)NAFLD的發(fā)病人數(shù)不斷增多且呈低齡化趨勢(shì)，現(xiàn)已超過(guò)慢性肝炎成為我國(guó)第一大慢性肝臟疾病[5-6]。由于NAFLD起病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀，因此識(shí)別其潛在的危險(xiǎn)因素十分必要。

流行病學(xué)研究[7]發(fā)現(xiàn)，NAFLD與多種代謝性因素密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)超重、肥胖人群發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，Pang等的Meta分析結(jié)果進(jìn)一步表明腹型肥胖對(duì)NAFLD的致病作用獨(dú)立于全身性肥胖指標(biāo)-BMI的影響[8-10]。另有研究[11-12]發(fā)現(xiàn)TG水平升高與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。但以往研究?jī)H關(guān)注兩因素的獨(dú)立作用，而腹型肥胖與高TG血癥之間是否對(duì)NAFLD存在交互作用，以及其交互作用的強(qiáng)度如何，目前尚缺乏這方面的研究結(jié)論。

開灤研究是一項(xiàng)始于2006年，目前仍在進(jìn)行的以功能社區(qū)人群為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)因素調(diào)查及干預(yù)的前瞻性隊(duì)列研究[13]，每?jī)赡陮?duì)觀察對(duì)象進(jìn)行一次包括人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及血清生化檢測(cè)在內(nèi)的隨診，并對(duì)NAFLD等慢性病的發(fā)病情況進(jìn)行隨訪，這為探討開灤隊(duì)列中腹型肥胖與TG對(duì)NAFLD發(fā)病的聯(lián)合作用提供了機(jī)會(huì)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2006年-2007年(簡(jiǎn)稱2006年度)由開灤總醫(yī)院、開灤林西醫(yī)院、開灤趙各莊醫(yī)院、開灤唐家莊醫(yī)院、開灤范各莊醫(yī)院、開灤呂家坨醫(yī)院、開灤荊各莊醫(yī)院、開灤林南倉(cāng)醫(yī)院、開灤錢家營(yíng)醫(yī)院、開灤馬家溝醫(yī)院、開灤醫(yī)院分院共計(jì)11家醫(yī)院對(duì)開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行了第1次健康體檢，收集流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)檢測(cè)以及肝臟超聲資料在內(nèi)的腹部超聲檢查。此后分別于2008年-2009年、2010年-2011年、2012年-2013年(分別簡(jiǎn)稱2008、2010、2012年度)由參加第1次體檢的醫(yī)務(wù)人員在相同地點(diǎn)對(duì)同一人群按第1次體檢的時(shí)間順序分別進(jìn)行第2、3、4次健康體檢，流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo)檢測(cè)均同第1次健康體檢，以2006年度體檢數(shù)據(jù)作為本研究的基線資料。參加并完成2006年度開灤集團(tuán)健康體檢的在職及離退休職工共計(jì)101 510例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲，參加2006年度健康體檢的開灤集團(tuán)在職及離退休職工；(2)健康體檢中身高、腰圍、TG資料完整者；(3)健康體檢中完成問(wèn)卷調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線資料中患有NAFLD疾病或肝膽超聲資料缺失者；(2)既往患有惡性腫瘤疾病者；(3)未完成隨訪者。

1.3 資料收集

1.3.1 基線資料收集 流行病學(xué)調(diào)查、人體測(cè)量學(xué)及血清生化檢測(cè)等資料的收集方法見本課題組已發(fā)表的文章[14]。吸煙定義為近1年平均每天至少吸1支煙；飲酒定義為近1年平均每日飲白酒(酒精含量≥50%)100 ml，持續(xù)至少1年以上；體育鍛煉定義為每周鍛煉≥3次，每次持續(xù)時(shí)間≥30 min。腰圍身高比值(waist-to-height ratio，WHtR)=腰圍/身高。根據(jù)2006年度WHtR的截?cái)嘀礫15]，將WHtR≤0.5定義為非腹型肥胖，WHtR>0.5定義為腹型肥胖。根據(jù)文獻(xiàn)[16]，將TG≥2.3 mmol/L定義為高TG血癥，TG<2.3 mmol/L定義為非高TG血癥。最終將觀察對(duì)象分為4組，非腹型肥胖合并非高TG血癥組，非腹型肥胖合并高TG血癥組，腹型肥胖合并非高TG血癥組，腹型肥胖合并高TG血癥組。

1.3.2 NAFLD診斷 NAFLD的診斷參照文獻(xiàn)[17]施行。由具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生為體檢者進(jìn)行空腹腹部超聲檢查。采用 PHILIPS 公司 HD-15 彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHz。收集資料起自2006年7月1日，截止至2013年12月31日，未發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間，發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為診斷時(shí)間。

1.4 相關(guān)定義 高血壓病[18]：收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg或收縮壓<140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg但存在已經(jīng)明確診斷的高血壓病病史或正在服用降壓藥物。糖尿病[19]：空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖<7.0 mmol/L但存在已經(jīng)明確診斷的糖尿病病史或正在使用降糖藥物。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過(guò)開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào):200605)，觀察對(duì)象均簽署知情同意書。

BMI、血清TC、ALT、TBil、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、吸煙、高血壓病、糖尿病、體育鍛煉、教育程度、家庭人均收入。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 參加2006年度健康體檢的職工共計(jì)101 510例，其中腰圍、TG數(shù)據(jù)完整者共99 165例，排除基線資料中患有NAFLD者或肝膽超聲資料缺失者20 042例，排除惡性腫瘤病史者374例，排除未完成隨訪者7973例，在最終納入統(tǒng)計(jì)分析的70 776例觀察對(duì)象中，男57 182例，女13 594例，平均(50.48±12.34)歲，WHtR平均0.51±0.06，TG(1.57±1.29)mmol/L。4組人群各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.01)(表1)，WHtR及TG的相關(guān)系數(shù)(r=0.188，P<0.001)。

2.2 不同組別NAFLD的發(fā)病情況 平均隨訪(5.03±1.67)年，共發(fā)生NAFLD 15 684例，其中男12 048例，女3636例。總?cè)巳喝藭r(shí)發(fā)病率為44.03/千人年；總?cè)巳?年累計(jì)發(fā)病率為25.44%。經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，累計(jì)發(fā)病率的組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2479.40，P<0.001)(表2，圖1)。

表1 4組患者的基線資料比較

表2 觀察對(duì)象不同分組NAFLD的發(fā)病情況

圖1觀察對(duì)象不同分組情況的累計(jì)發(fā)病率曲線

2.3 腹型肥胖、高TG血癥的協(xié)同作用對(duì)NAFLD發(fā)病的影響 在單因素Cox模型中，腹型肥胖合并高TG血癥組發(fā)生NAFLD的HR值高于其他3組，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，在校正各混雜因素后，與非腹型肥胖合并非高TG血癥組相比，腹型肥胖合并高TG血癥組發(fā)生NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至2.50倍(95%CI：2.38～2.62)，且HR均高于非腹型肥胖合并高TG血癥組、腹型肥胖合并非高TG血癥組。在男性和女性的不同分層分析中，也得到了相似的結(jié)果(表3)。

2.4 腹型肥胖和高TG血癥交互作用分析 在校正相同的混雜因素后，進(jìn)行了交互作用分析，結(jié)果顯示：腹型肥胖及高TG血癥存在相乘交互作用(P<0.001), 腹型肥胖及高TG血癥同時(shí)存在時(shí)超相對(duì)危險(xiǎn)比(RERI)為0.77(0.68～0.86)，歸因比(AP)為30.83%(27.27%～34.03%)，交互作用指數(shù)(SI)為2.06(1.90～2.24)。

3 討論

本研究平均隨訪(5.03±1.67)年，共發(fā)生NAFLD 15 684例，6年累計(jì)發(fā)病率為25.44%，人時(shí)發(fā)病率為44.03/千人年。Xu等[21]在我國(guó)浙江地區(qū)對(duì)5562例觀察對(duì)象隨訪5年后發(fā)現(xiàn)NAFLD的累計(jì)發(fā)病率為8.88%；范建高等[22]在我國(guó)上海地區(qū)平均隨訪2年后，發(fā)現(xiàn)NAFLD的累計(jì)發(fā)病率為6.05%。目前我國(guó)尚缺乏對(duì)NAFLD流行現(xiàn)狀描述的大型前瞻性隊(duì)列研究[23]，開灤研究是一項(xiàng)樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)且失訪率低的，以功能性社區(qū)人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，由于我國(guó)以往關(guān)于NAFLD的研究多集中于南方地區(qū)，本研究為描述我國(guó)北方地區(qū)NAFLD流行現(xiàn)狀提供了參考。

在總?cè)巳褐校c非腹型肥胖合并非高TG血癥組相比，腹型肥胖合并高TG血癥組發(fā)生NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加至2.50倍，且高于單一因素單獨(dú)作用時(shí)發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。作者在不同性別的人群中也得到了類似的結(jié)論。將本研究的結(jié)果與一項(xiàng)探究中國(guó)人群NAFLD發(fā)生危險(xiǎn)因素的薈萃分析[24]類比后發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖合并高TG發(fā)生NAFLD所致風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(肥胖、性別、糖尿病等)，這也就提示在NAFLD的預(yù)防工作中不僅要重點(diǎn)關(guān)注肥胖、糖尿病等患者，同時(shí)腹型肥胖合并有高TG血癥的人群也應(yīng)得到足夠的重視。

在交互作用的分析中，在Cox回歸模型中放入腹型肥胖與高TG血癥的乘積項(xiàng)，來(lái)評(píng)價(jià)兩因素的相乘交互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在校正相關(guān)因素后，腹型肥胖與高TG血癥對(duì)NAFLD存在相乘交互作用(P<0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于NAFLD，腹型肥胖與高TG血癥之間的相加交互作用的RERI與AP的95%CI大于0，SI的95%CI大于1，表明腹型肥胖與高TG血癥存在相加交互作用，且為協(xié)同作用，其兩因素聯(lián)合作用大于單獨(dú)因素作用之和，NAFLD的危險(xiǎn)性歸因于交互作用的比例為30.83%。

目前，關(guān)于腹型肥胖與高TG血癥對(duì)疾病的交互作用大多是在代謝綜合征范圍內(nèi)分析對(duì)各組分的不同組合的研究[25-27]。我國(guó)對(duì)代謝綜合征中關(guān)于肥胖(腹圍：男性≥90 cm，女性≥85 cm)和高脂血癥的定義(空腹TG≥1.7 mmol/L)[17]與本研究中所納入統(tǒng)計(jì)分析的標(biāo)準(zhǔn)不同，因而本研究的結(jié)果并非為代謝綜合征中肥胖與高脂血癥兩組分簡(jiǎn)單的相加，而是腹型肥胖與高TG血癥對(duì)NAFLD的發(fā)病存在交互作用的結(jié)果。另外，較少有研究使用流行病學(xué)研究交互作用的幾項(xiàng)指標(biāo)，也并未在文章中指明交互作用為相乘交互或是相加交互作用。腹型肥胖與高TG血癥見對(duì)NAFLD發(fā)病的協(xié)同致病作用不僅可以反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的交互作用，還可以更好的反應(yīng)生物學(xué)上的交互作用，有助于進(jìn)一步理解NAFLD發(fā)病的機(jī)制。

表3 觀察對(duì)象不同分組的Cox回歸模型分析

注：模型一為單因素模型；模型二在模型一的基礎(chǔ)上校正了年齡、性別；模型三在模型二的基礎(chǔ)上校正了尿酸、BMI、TC、ALT、TBil、Hs-CRP、吸煙、高血壓病、糖尿病、體育鍛煉、教育程度、家庭人均收入。

另外，本研究也驗(yàn)證了以往研究的結(jié)論：腹型肥胖與高TG血癥均是NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Lu等[28]通過(guò)對(duì)12項(xiàng)橫斷面研究及1項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)：肥胖癥是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而在該研究中，采用了全身性肥胖，即BMI這一指標(biāo)來(lái)評(píng)判肥胖程度。有多項(xiàng)研究[9-10，29]指出腹型肥胖與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展更為密切。本研究采用WHtR來(lái)判斷腹型肥胖與否。WHtR是世界衛(wèi)生組織推薦的可代替腰圍及腰臀比來(lái)判斷腹型肥胖的新一指標(biāo)，其保留了腰圍的基本特征，同時(shí)受身高影響小，我國(guó)的多項(xiàng)研究[30-32]也證實(shí)了WHtR對(duì)于NAFLD的診斷效能優(yōu)于BMI、腰圍、腰臀比等各項(xiàng)人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)。TG對(duì)NAFLD的發(fā)病影響，以往國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論較為一致。Lee等[12]通過(guò)對(duì)我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)2008例觀察對(duì)象的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)：無(wú)論是在肥胖或非肥胖人群中，TG均是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(比值比=1.01，95%CI：1.01～1.02)，張艷敏等[33]的研究也得到了類似的結(jié)論。

目前腹型肥胖與高TG血癥對(duì)NAFLD的協(xié)同發(fā)病機(jī)制尚不明確，但胰島素抵抗可能起著重要的致病作用。一方面，肥胖尤其是腹型肥胖的狀態(tài)下，游離脂肪酸增加、脂質(zhì)沉積、炎癥通路激活等原因，都會(huì)使胰島素的效應(yīng)通路受到影響，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[34]。另一方面，高TG血癥可影響葡萄糖的利用和代謝，同時(shí)還可抑制胰島素與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致胰島素水平的升高而生物活性下降[35]。在肥胖人群中，肝臟脂蛋白脂肪酶的合成和分解增強(qiáng)，使得肝臟脂質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[36]。

通過(guò)隊(duì)列研究的方法，本研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖合并有高TG血癥的觀察對(duì)象NAFLD更易發(fā)病，同時(shí)，兩因素間存在協(xié)同致病作用。隨著我國(guó)生活水平的提高、生活方式的轉(zhuǎn)變，肥胖癥及血脂異常的人數(shù)未來(lái)仍會(huì)不斷增多，對(duì)于NAFLD的防控不容忽視。因此，預(yù)防NAFLD的發(fā)病，腹型肥胖或高TG血癥的人群需要引起警惕，特別是兩種危險(xiǎn)因素共同存在的人群，更應(yīng)得到足夠的重視。

本研究仍存在一定的缺陷。首先，本研究NAFLD的診斷主要以腹部超聲為依據(jù)，盡管肝組織活檢是目前NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于活檢的有創(chuàng)性，不適于體檢人群的流行病學(xué)調(diào)查。腹部超聲檢查無(wú)創(chuàng)，且方便、快捷便于實(shí)施，具有較高靈敏度和特異度。其次，本研究中由于研究條件有限，未能對(duì)其他反映肥胖的指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，如皮下脂肪厚度、內(nèi)臟脂肪含量等。最后，本研究?jī)H采用單次測(cè)量的數(shù)據(jù)資料，對(duì)于人體測(cè)量學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)變化是否會(huì)對(duì)NAFLD的發(fā)病造成影響，仍需進(jìn)一步的探討。