非酒精性脂肪性肝病與心外膜脂肪組織關(guān)系的Meta分析

王向紅， 馬葆華， 鄒秀蘭， 姚克鋮， 賀 茜

三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院 a.老年病科； b.內(nèi)分泌科， 湖北 宜昌 443000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性肝病[1],其發(fā)病率由于肥胖和2型糖尿病患病率的上升而在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[2]。NAFLD在各國(guó)普通人口中患病率10%～24%[3]，與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[4-5]。其組織學(xué)異常的范圍從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最后發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[6]。NAFLD增加亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)[7]。更重要的是，由于心血管原因，NAFLD患者與一般人群中的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。早期發(fā)現(xiàn)和管理這些心血管風(fēng)險(xiǎn)將有助于減少NAFLD相關(guān)并發(fā)癥。

內(nèi)臟脂肪組織被認(rèn)為是心血管事件和代謝狀況風(fēng)險(xiǎn)增加的重要指標(biāo), 而心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)與內(nèi)臟脂肪組織有相同的胚胎起源,是沉積在心肌和心包之間的內(nèi)臟脂肪組織,可表達(dá)多種細(xì)胞因子和蛋白，影響臨近的血管內(nèi)膜，從而引起血管病變，并產(chǎn)生許多促炎因子和致動(dòng)脈粥樣硬化的介質(zhì)，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，EAT被認(rèn)為是一種心血管危險(xiǎn)指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，NAFLD是一種傳統(tǒng)的器官特異性脂肪積累的模型，直到最近，人們才開(kāi)始關(guān)注其心臟脂肪浸潤(rùn)的研究[9-10]。ETA作為臨床心血管潛在的預(yù)測(cè)因子，早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是尋找未被發(fā)現(xiàn)的心血管疾病的依據(jù)。然而，心外膜脂肪與NAFLD是否相關(guān)尚不清楚，有學(xué)者[11]認(rèn)為與健康人相比，NAFLD患者ETA增厚，也有學(xué)者[12]認(rèn)為NAFLD與ETA無(wú)關(guān)。本文通過(guò)Meta分析為臨床推薦提供更客觀的依據(jù)，早期發(fā)現(xiàn)這些心血管風(fēng)險(xiǎn)，并確定NAFLD對(duì)ETA的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索計(jì)PubMed、Embase、Web of Science、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞為：“NAFLD”、“non-alcoholic fatty liver disease”、“NASH”、“non-alcoholic steatohepatitis”、“fatty liver”、“epicardial fat tissue”、“epicardial adipose tissue”、“subepicardial adipose tissue”、“ subepicardial fat tissue”。檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2019年1月1日，并手動(dòng)審核檢索到的文獻(xiàn)，若相關(guān)數(shù)據(jù)未發(fā)表，則聯(lián)系作者以獲取數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)病例對(duì)照、橫斷面或隊(duì)列研究，評(píng)估NAFLD與ETA之間的關(guān)系；(2)通過(guò)腹部影像學(xué)檢查或肝活檢診斷NAFLD；(3)超聲測(cè)量EAT，并能提供NAFLD組和正常對(duì)照組EAT的均值及標(biāo)準(zhǔn)差。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無(wú)對(duì)照組的研究;(2)患有自身免疫性肝炎/遺傳性疾病或由藥物或酒精引起的肝臟疾病的受試者進(jìn)行的研究；(3)僅有摘要而無(wú)全文；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)所有檢索到的文章進(jìn)行手動(dòng)審核。由2位作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取數(shù)據(jù)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，遇到分歧與第3位研究者進(jìn)行協(xié)商解決。提取的相關(guān)信息包括: 第一作者姓名、發(fā)表年份、地區(qū)、例數(shù)、研究方法、各組樣本大小、年齡、性別、BMI以及EAT的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù) Newcastle-Ottawa Scale (NOS)評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，該評(píng)分量表包括研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的確定3個(gè)方面，總分為9分，分?jǐn)?shù)越高代表研究質(zhì)量越高：評(píng)分>7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分定義為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除單個(gè)研究后生成新的效應(yīng)量值評(píng)估總效應(yīng)量值的穩(wěn)定性。

1.5 亞組分析 根據(jù)地區(qū)人群(亞洲或歐洲)、NAFLD患者平均年齡(≥50歲或<50歲)、NAFLD患者的平均BMI(≥30或<30 kg/m2)、NAFLD檢測(cè)方法(影像學(xué)或活檢)進(jìn)行亞組分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差(SMD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)最后入選的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究之間的異質(zhì)性由I2計(jì)算。I2≥50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2<50%時(shí)表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖、Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果 初步檢索出76篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)，再根據(jù)摘要或標(biāo)題篩選后，排除53篇文獻(xiàn)。最后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后并根據(jù)具體標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步排除了10項(xiàng)研究，最終納入了13篇文獻(xiàn)[11-23]，共包含4672例受試者，其中2586例正常對(duì)照組和2086例NAFLD患者。在所有研究中，有10項(xiàng)研究[11-20]報(bào)告了EAT厚度(EAT-t)與NAFLD之間的關(guān)系，3項(xiàng)研究[21-23]描述了EAT體積(EAT-v)與NAFLD之間的關(guān)系。

2.2 納入研究的基本特征及NOS評(píng)分 2項(xiàng)研究[11,17]報(bào)告了代謝綜合征組中NAFLD與EAT的關(guān)系和非代謝綜合征組NAFLD與EAT的關(guān)系，2項(xiàng)研究[15-16]報(bào)告了EAT與NAFLD嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分均高于5分，基本特征見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NAFLD與ETA的關(guān)系 共納入13篇文獻(xiàn)，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=86.1%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NAFLD組較正常對(duì)照組EAT明顯增加(SMD=0.58，95%CI：0.39～0.77，P<0.001) 。進(jìn)一步評(píng)估了EAT-t和EAT-v對(duì)NAFLD的影響，結(jié)果表明NAFLD組與正常對(duì)照組在EAT-t和EAT-v方面均存在差異(EAT-t: SMD=0.61，95%CI：0.40～0.83，P<0.001；EAT-v：SMD=0.47，95%CI：0.17～0.76，P=0.002)(圖1)。

Meta回歸分析表明，低密度脂蛋白(P=0.033，tau2=0.106，AdjR2=37.68%，I2_res=87.62%)和甘油三酯水平(P=0.042，tau2=0.1007，AdjR2=28.92%，I2_res=87.24%)對(duì)EAT有顯著影響，可能為異質(zhì)性的主要來(lái)源。

圖1NAFLD與ETA關(guān)系的Meta分析

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按地區(qū)人群進(jìn)行亞組分析 分為歐洲或美國(guó)組、亞洲組，分析不同地區(qū)人群NAFLD與EAT的關(guān)系。結(jié)果顯示：亞洲組有3篇文獻(xiàn)[11,19,23]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=86.9%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞洲人群NAFLD與正常對(duì)照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.37，95%CI: 0.06～0.68，P=0.018)；歐洲或美國(guó)組有10篇研究[12-18,20-22]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=85.0%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。NAFLD患者與正常對(duì)照組比較，EAT明顯增加，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.66，95%CI: 0.40～0.92，P<0.001)(圖2)。

表1 納入研究的基本特征

2.3.2.2 按NAFLD患者平均年齡行亞組分析 年齡≥50歲有5篇文獻(xiàn)[11-12,20-21,23]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=49.4%，P=0.095)，采用固定效應(yīng)模型；年齡<50歲有8篇文獻(xiàn)[13-19,22]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=90.4%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，年齡≥50歲NAFLD組與對(duì)照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.46, 95%CI: 0.31～0.62,P<0.001)；年齡<50歲NAFLD組與對(duì)照組比較EAT差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.72, 95%CI: 0.37～1.06，P<0.001)(圖3)。但年齡<50歲NAFLD患者EAT增加更明顯，說(shuō)明 NAFLD 對(duì)EAT作用可能主要影響<50歲人群。

2.3.2.3 按NAFLD患者平均BMI行亞組分析 BMI≥30 kg/m2有6項(xiàng)研究[12,14-15,17-18,21]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=79.4%,P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；BMI<30 kg/m2有7項(xiàng)研究[11,13,16,19-20,22-23]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=85.5%,P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，BMI≥30 kg/m2：NAFLD患者比正常對(duì)照組EAT更厚(SMD=0.79, 95%CI: 0.43～1.15,P<0.001)；BMI<30 kg/m2：NAFLD患者EAT也較對(duì)照組厚(SMD=0.42,95%CI: 0.21～0.62,P<0.001)(圖4)。提示NAFLD患者當(dāng)BMI≥30 kg/m2時(shí)ETA增厚更明顯。

2.3.2.4 按NAFLD檢測(cè)方法進(jìn)行亞組分析 影像學(xué)方法有10項(xiàng)研究[11-13,15-16,19-23]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=83.6%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；肝活檢方法有3項(xiàng)研究[14,17-18]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.450)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，影像學(xué)方法：NAFLD組與對(duì)照組比較，EAT增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.44,95%CI: 0.26～0.63，P<0.001)；肝活檢：NAFLD組與對(duì)照組比較，EAT明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=1.05, 95%CI: 0.82～1.29，P<0.001)(圖5)。考慮檢查方法可能為異質(zhì)性的來(lái)源。

2.3.3 敏感性分析 本研究通過(guò)檢查個(gè)體研究對(duì)整體合并效應(yīng)的影響來(lái)評(píng)估結(jié)論的可靠性。逐一去除單個(gè)研究后，將剩余的研究重新合并生成新的效應(yīng)量來(lái)評(píng)估總效應(yīng)量的穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每去除一項(xiàng)對(duì)合并效應(yīng)量的影響均無(wú)明顯變化，提示納入研究間異質(zhì)性較小，該研究結(jié)果穩(wěn)定可信。

2.3.4 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖法觀察是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱(chēng)(圖6)，并采用Begg’s檢驗(yàn)(P=0.583)和Egger’s檢驗(yàn)(P=0.126)再次對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P>0.05，可信度較高。

3 討論

本文研究結(jié)果表明，NAFLD與EAT有明顯的關(guān)聯(lián)，提示NAFLD可能是EAT增厚的潛在危險(xiǎn)因素，作者還發(fā)現(xiàn)，平均年齡<50歲、BMI≥30 kg/m2及在歐洲或美國(guó)的研究亞組中EAT增厚更為明顯，該人群應(yīng)適當(dāng)治療并注意EAT，以防止心血管疾病的發(fā)生。Meta回歸顯示低密度脂蛋白和甘油三酯可能是異質(zhì)性的主要來(lái)源。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病，它影響許多肝外器官系統(tǒng)，包括心臟和血管系統(tǒng)，迄今為止，許多研究[24-26]表明NAFLD與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素之間存在直接聯(lián)系，纖維化程度越重的NAFLD患者也越容易發(fā)生心血管事件[27]，也有研究[7,28-29]表明NAFLD與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、頸動(dòng)脈斑塊、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能和冠狀動(dòng)脈鈣化等亞臨床心血管疾病標(biāo)志物之間存在關(guān)聯(lián)。由于EAT也是心血管疾病的標(biāo)志物，同時(shí)本研究也證明了EAT與NAFLD具有相關(guān)性。而EAT可通過(guò)超聲心動(dòng)圖或計(jì)算機(jī)斷層掃描定量，因此，它的評(píng)估可能對(duì)心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)的分層和預(yù)測(cè)有重要的臨床意義。

總之，本研究證實(shí)NAFLD患者的EAT高于正常對(duì)照組。而EAT作為動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病潛在的預(yù)測(cè)因子，早期發(fā)現(xiàn)NAFLD患者心外膜脂肪增厚可能是尋找未被發(fā)現(xiàn)的心血管疾病的依據(jù)。

本研究存在以下局限：(1)納入的研究存在一些差異，如研究樣本、研究設(shè)計(jì)、EAT測(cè)量方法等因素，可能增加臨床研究的異質(zhì)性；(2)各研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同，部分患者伴有吸煙、糖尿病、肥胖等心血管疾病危險(xiǎn)因素；(3)肝活檢被認(rèn)為是檢測(cè)NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但納入的大多數(shù)研究是使用影像學(xué)方法，它在檢測(cè)輕度脂肪變性方面的準(zhǔn)確性有限。

綜上所述，此Meta分析結(jié)果表明NAFLD與EAT心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子顯著有關(guān)，將有助于NAFLD患者建立有效的心血管事件防控策略。但考慮到Meta分析的局限性，要確定NAFLD與EAT的關(guān)系還需要大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。