非酒精性脂肪性肝病與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性分析

釧莉雪， 常 江， 趙錦涵， 李洛華， 楊旭瑤， 余 荻

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650101

結(jié)直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)第二大癌癥死亡常見原因[1]。在我國，隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率逐年升高。臨床上，大多數(shù)結(jié)直腸癌是通過“腺瘤-癌”模式(平均10～20年)發(fā)展而來。結(jié)直腸腺瘤性息肉被認(rèn)為是一種癌前病變，患者一般無任何臨床表現(xiàn)[2]。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)迅速發(fā)展，目前通過定期結(jié)腸鏡篩查以早期發(fā)現(xiàn)、治療結(jié)直腸腺瘤性息肉來預(yù)防結(jié)直腸癌被認(rèn)為是一種可行方法。因此，探究結(jié)直腸腺瘤性息肉的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤高?；颊?，對幫助確定結(jié)腸鏡篩查的重點(diǎn)人群具有重要意義，可為臨床診療提供新的依據(jù)。結(jié)直腸腺瘤性息肉的形成普遍認(rèn)為與遺傳、生活習(xí)慣、年齡、性別等有關(guān)，近年來諸多研究表明，結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生發(fā)展也與代謝綜合征存在密切聯(lián)系，而非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作為代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)，推測NAFLD患者中結(jié)直腸腺瘤性息肉患病風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)成為結(jié)腸鏡篩查重點(diǎn)人群。在我國，目前關(guān)于NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉相關(guān)性的研究甚少，本研究旨在探討結(jié)直腸腺瘤性息肉影響因素的基礎(chǔ)上，分析NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月-2019年8月在本院消化內(nèi)科住院的結(jié)直腸腺瘤性息肉患者為腺瘤組；另選取同期在本院就診的結(jié)腸鏡檢查正常或病理學(xué)檢查為炎性、增生性息肉(因炎性、增生性息肉癌變率極低)者為對照組。所有研究對象在同一時(shí)間段完成電子結(jié)腸鏡、FibroTouch檢查及相關(guān)輔助資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)飲酒折合乙醇量>30 g/d(男)或>20 g/d(女)；(2)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物(他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況；(3)腸道準(zhǔn)備不充分，影響觀察，腸鏡未至回盲部；(4)既往有結(jié)直腸手術(shù)病史或其他腸道疾病史，如炎癥性腸病、結(jié)直腸腫瘤或息肉病史等，既往出現(xiàn)腸道癥狀(便血、大便習(xí)慣改變)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集受試者的一般資料(性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、收縮壓、舒張壓)，測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI，測量腰圍?？崭?～12 h，于次日清晨抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、尿酸(UA)水平。

1.3 結(jié)腸鏡檢查 所有受試者使用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散進(jìn)行腸道準(zhǔn)備后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)息肉后取活檢或內(nèi)鏡下切除送病理檢查。

1.4 FibroTouch檢測 所有納入研究對象全部進(jìn)行FibroTouch檢測，獲取肝受控衰減參數(shù)(CAP)，評估受試者有無脂肪肝。將脂肪肝患者分為輕、中、重度，截?cái)嘀捣謩e為≥240 dB/m、≥265 dB/m、≥295 dB/m。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：審-PJ-2020-37)，所納入患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入對照組45例，平均(50.84±11.49)歲，其中男23例(51.11%)；腺瘤組67例，平均(56.24±12.44)歲，其中男49例(73.13%)，可見腺瘤組男性多發(fā)、年齡較大(P值均<0.05)。腺瘤組的BMI、腰圍、收縮壓、TC、LDL、ALT、CAP水平均明顯高于對照組(P值均<0.05)，兩組間吸煙史、高血壓史、糖尿病史、舒張壓、UA、TG、HDL、AST差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 結(jié)直腸腺瘤性息肉影響因素的logistic回歸分析 以是否為腺瘤性息肉為因變量，將表1單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、BMI、LDL、ALT、CAP為結(jié)直腸腺瘤性息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 NAFLD不同嚴(yán)重程度患者的基線資料比較 納入研究對象中有7例CAP結(jié)果缺失，予以剔除，最終診斷脂肪肝78例，無脂肪肝27例。NAFLD組與無脂肪肝組相比，收縮壓、BMI、腰圍、UA、TG、ALT水平均較高，HDL水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。其中，NAFLD程度越重，BMI、腰圍相對越高(P值均<0.05)。重度NAFLD組UA、TG水平均高于其余3組(P值均<0.05)。NAFLD組患者結(jié)直腸腺瘤患病率均高于無脂肪肝組，特別是中、重度NAFLD組與無脂肪肝組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

2.4 NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉關(guān)系分析 logistic回歸分析結(jié)果顯示，在模型1、2中，中度NAFLD、重度NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)。在模型3中，校正年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓、糖尿病、UA、TG、LDL、ALT后，重度NAFLD仍是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表4)。

表1 腺瘤組與對照組一般資料比較

表2 結(jié)直腸腺瘤性息肉影響因素的logistic回歸分析

注：因BMI與腰圍(相關(guān)系數(shù)=0.84，P<0.001)、TC與LDL(相關(guān)系數(shù)=0.959，P<0.001)均存在多重線性關(guān)系，二者未同時(shí)納入同一個(gè)多元回歸模型。OR，比值比；95%CI,95%可信區(qū)間。

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率逐年升高，已成為世界上最常見的惡性腫瘤之一。結(jié)直腸腺瘤性息肉作為癌前病變，探討結(jié)直腸腺瘤性息肉的危險(xiǎn)因素對臨床診療具有重要意義。結(jié)直腸腺瘤性息肉與NAFLD存在許多共同危險(xiǎn)因素，如肥胖、糖尿病、血脂紊亂等代謝性疾病。本研究探討了NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性，并且進(jìn)一步探討NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

本研究表明，NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉密切相關(guān)，NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。結(jié)直腸腺瘤性息肉組代謝綜合征部分因素及CAP水平高于對照組(P值<0.05)，logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI、ALT、LDL、CAP是結(jié)直腸腺瘤性息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且腺瘤組ALT水平高于對照組，提示肝損傷是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生危險(xiǎn)因素。根據(jù)FibroTouch檢測得到的CAP，將所有研究對象分為無脂肪肝組及輕度、中度、重度NAFLD組，比較NAFLD組與無脂肪肝組的結(jié)直腸腺瘤性息肉患病率，結(jié)果顯示，前者結(jié)直腸腺瘤性息肉患病率明顯高于后者。Yang等[4]通過監(jiān)測NAFLD患者及相匹配的對照組(無脂肪肝組)的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果，評估NAFLD患者是否更有可能發(fā)生結(jié)直腸腺瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5年后NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率為35.2%，而對照組為25.3%。近期，Blackett等[5]研究納入123例NAFLD患者均行肝活檢，結(jié)果顯示，NAFLD組結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，NAFLD組結(jié)直腸腺瘤患病率為40.7%，對照組(無肝臟疾病組)為28.1%(OR=1.87，95%CI: 1.15～3.03，P=0.01)。

國內(nèi)研究[6-8]中，大部分僅針對NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉相關(guān)性進(jìn)行探討，研究結(jié)果僅表明NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉患病密切相關(guān)。本研究進(jìn)一步探討了NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉兩者的關(guān)系。肝活檢是診斷肝臟脂肪變的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，但肝活檢屬于有創(chuàng)性檢查，存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能發(fā)生出血、膽漏等并發(fā)癥，無癥狀脂肪肝患者大部分難以接受，因此在國內(nèi)研究大多采用超聲、CT來判斷有無脂肪肝。FibroTouch檢查是一項(xiàng)通過CAP定量診斷脂肪肝的新技術(shù)，可檢測出5%以上的肝脂肪變，其敏感性遠(yuǎn)高于腹部B超、CT檢查，能準(zhǔn)確區(qū)分輕度肝脂肪變與中重度肝脂肪變[3,10]。本研究結(jié)果顯示，模型1、2中，中度NAFLD、重度NAFLD是結(jié)直腸腺瘤性息肉危險(xiǎn)因素；模型3中，校正年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓、糖尿病、UA、TG、LDL、ALT后，重度NAFLD仍是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的危險(xiǎn)因素。結(jié)果提示，NAFLD程度越重，結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對增高。此前，Ahn等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模研究，納入26 540例無癥狀成人受試者進(jìn)行結(jié)腸鏡和腹部超聲檢查，結(jié)果表明，NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生密切相關(guān)，通過計(jì)算APRI評分等對NAFLD進(jìn)行分度后發(fā)現(xiàn)，重度NAFLD相比輕度NAFLD，結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。

表3 NAFLD不同嚴(yán)重程度患者的基線資料比較

注： 與無脂肪肝組比較，1)P<0.05；與輕度組比較，2)P<0.05；與中度組比較，3)P<0.05。

表4 NAFLD嚴(yán)重程度與結(jié)直腸腺瘤性息肉關(guān)系的logistic回歸分析

注：模型1，校正了年齡、性別、BMI；模型2，在模型1的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了吸煙史、高血壓、糖尿??；模型3，在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了UA、TG、LDL、ALT。

NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉關(guān)系的具體機(jī)制尚不完全明確。可能的相關(guān)機(jī)制如下：首先，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要因素，同時(shí)胰島素抵抗使得胰島素和胰島素樣生長因子1增加，胰島素是結(jié)腸黏膜細(xì)胞和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞重要的生長因子，而胰島素樣生長因子1可抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，因此胰島素抵抗在結(jié)直腸腺瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[12]。其次，NAFLD患者脂肪組織代謝紊亂，肝臟游離脂肪酸的濃度增加，游離脂肪酸又可促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子如TNFα、IL-6、IL-8等，引起全身慢性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生[13-14]。在NAFLD患者中脂聯(lián)素水平下降，脂聯(lián)素作為脂肪組織分泌的一種具有抗炎作用的脂肪細(xì)胞因子，可直接抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的增殖[15-17]。最后，目前還認(rèn)為腸道菌群失調(diào)在NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生中也具有重要意義[18]。

綜上所述，NAFLD與結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生密切相關(guān)，NAFLD越重的患者，結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，本研究有助于為結(jié)腸鏡篩查提供新線索。建議NAFLD患者，特別是重度NAFLD患者定期行結(jié)腸鏡檢查，以早期發(fā)現(xiàn)、早期治療結(jié)直腸腺瘤性息肉，最終降低我國結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率及死亡率。