特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血的效果分析

李曉路， 丁惠國， 曾阿娟， 呂新月， 李 磊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化的一種致死性并發(fā)癥，尤其是對于已經(jīng)出現(xiàn)臨床失代償(如腹水、肝性腦病、既往出血或黃疸)的患者而言。由于門靜脈高壓是發(fā)生EVB的主要原因，因此早期應(yīng)用降門靜脈壓藥物是國內(nèi)外指南[1-2]均推薦的一線治療方案。目前，常用的降門靜脈壓藥物包括血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、十四肽生長抑素及其類似物(奧曲肽)。既往國外主要對特利加壓素、生長抑素、奧曲肽3種藥物之間療效的可比性進(jìn)行了探索，而關(guān)于特利加壓素聯(lián)合生長抑素的療效是否優(yōu)于單藥的研究較為缺乏。國內(nèi)有學(xué)者[3-4]進(jìn)行了相關(guān)研究，但主要觀察了藥物的止血效果，而對患者遲發(fā)性再出血、半年或1年病死率等預(yù)后情況的影響尚不明確。既往研究[5]表明，特利加壓素不僅可以通過降門靜脈壓發(fā)揮治療食管胃靜脈曲張出血的作用，還可以通過收縮顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟動脈改善全身血液循環(huán)、增加腎血流量從而可以提高腎小球?yàn)V過率，改善腎功能。消化道出血是肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的誘因之一，特利加壓素能否改善消化道出血后AKI的相關(guān)研究尚缺乏。本研究觀察了特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療肝硬化EVB的止血效果、預(yù)后情況及AKI改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年9月-2019年2月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心住院治療的肝硬化EVB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)明確診斷為肝硬化的患者(根據(jù)門靜脈高壓癥臨床表現(xiàn)、相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)或肝活檢結(jié)果)；(3)符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南 (2016年版) 》[1]中肝硬化EVB診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如心、腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(2)發(fā)病前2周內(nèi)曾行內(nèi)鏡下靜脈曲張治療；(3)晚期肝癌侵犯到門靜脈或全身多發(fā)轉(zhuǎn)移；(4)孕期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 所有肝硬化EVB患者入院后均接受禁食禁水，吸氧，絕對臥床休息，抑酸，預(yù)防肝性腦病，維持水、電解質(zhì)平衡，輸注紅細(xì)胞及補(bǔ)液等綜合措施治療。在此基礎(chǔ)上，單用生長抑素或單用特利加壓素治療的患者作為對照組；聯(lián)合應(yīng)用生長抑素和特利加壓素治療的患者作為觀察組。3組均維持治療至消化道出血停止后1～2 d。

1.3 隨訪方法 所有患者以入院治療為起點(diǎn)，記錄患者的一般情況、止血時間、是否并發(fā)AKI及腎功能變化情況，之后每個月隨訪1次，記錄患者再出血情況及生存狀況。判斷出血停止的標(biāo)準(zhǔn)：(1)停止嘔血及排黑便；(2)生命體征穩(wěn)定；(3)血液檢查RBC、Hb、紅細(xì)胞壓積穩(wěn)定。隨訪期間，出現(xiàn)嘔血或排黑便者為消化道再出血。早期再出血定義為：止血成功后72 h～6周內(nèi)再出血，遲發(fā)性再出血定義為6周后的再出血。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)2015年國際腹水俱樂部[6]修訂的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，即入院48 h內(nèi)血肌酐(Scr)較基線升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)，或7 d之內(nèi)Scr較已有或推斷的基線值升高≥50%。出院前Scr恢復(fù)正常被認(rèn)為是AKI改善。隨訪終點(diǎn)為：(1)滿半年；(2)死亡。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組患者的24 h止血成功率、止血時間、早期再出血率、遲發(fā)性再出血率、并發(fā)AKI治療改善率及半年累積生存率。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：京佑科倫字〔2018〕015號)，免患者知情同意。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝硬化EVB患者73例，其中男49例，女24例，平均(51.1±9.3)歲。單用生長抑素治療43例，單用特利加壓素治療8例，特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療22例。3組患者相關(guān)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 止血效果 3組患者的24 h止血成功率、止血時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 預(yù)后情況 患者隨訪情況見圖1。3組患者的早期再出血率、遲發(fā)性再出血率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。聯(lián)合治療組并發(fā)AKI 3例，治療后改善3例，改善率100%；生長抑素組并發(fā)AKI 4例，治療后改善2例，改善率50%；特利加壓素組無并發(fā)AKI的患者。聯(lián)合治療組與生長抑素組并發(fā)AKI的治療改善率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.429)。3組患者半年累積生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(部分分布風(fēng)險比=1.40, 95%可信區(qū)間: 0.60～3.27,P=0.436)(圖2)。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組止血效果及預(yù)后情況的比較

3 討論

急性靜脈曲張出血是肝硬化患者死亡的主要原因之一，既往報道[7]6周病死率約為15%～20%。EVB的高病死率主要與初始止血失敗或早期再出血密切相關(guān)，有文獻(xiàn)[8]報道早期再出血的發(fā)生率在前6周內(nèi)為30%～40%。早期再出血是靜脈曲張出血死亡的強(qiáng)有力預(yù)測因子，因此，控制活動性出血和預(yù)防早期再出血是治療肝硬化EVB的主要目標(biāo)。血管活性藥物可以降低門靜脈壓力，從而降低曲張靜脈的壓力，更好地控制出血。目前，國內(nèi)外肝硬化EVB的診療指南[1-2]均推薦早期應(yīng)用降門靜脈壓藥物，包括血管加壓素及其類似物(特利加壓素)、十四肽生長抑素及其類似物(奧曲肽)，并推薦藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療作為EVB的標(biāo)準(zhǔn)治療。關(guān)于不同類型血管活性藥物的臨床療效比較，國外進(jìn)行了大量研究。Pedretti等[9]的一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、對照試驗(yàn)比較了奧曲肽和特利加壓素的臨床療效，結(jié)果表明，2組24 h控制出血率(76.6% vs 53.3%，P>0.05)、總體病死率(10% vs 13.3%，P>0.05)相似。本研究中，特利加壓素組24 h止血成功率(37.5%)略低于上述研究，可能與本研究特利加壓素組患者出血更重、凝血功能更差有關(guān)。Hung等[10]研究比較了硬化劑注射治療分別聯(lián)合特利加壓素、生長抑素治療肝硬化胃底靜脈曲張破裂出血30 d的總病死率，結(jié)果無明顯差異(13.3%vs 12.9%，P=0.672)。Seo等[11]的一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性的隨機(jī)試驗(yàn)比較了EVB患者內(nèi)鏡治療與特利加壓素、生長抑素、奧曲肽相結(jié)合的效果，結(jié)果顯示，3組的5 d治療成功率、再出血率、病死率均無明顯差異。以上研究支持3種常用的血管活性藥物治療急性靜脈曲張出血具有等效性。但最近的一項(xiàng)Meta分析[12]認(rèn)為，特利加壓素可能是控制靜脈曲張出血的最佳血管活性藥物。本研究中，特利加壓素與生長抑素的療效無明顯差異，與既往研究結(jié)果一致。但國外缺乏關(guān)于特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療EVB的相關(guān)研究，本研究比較了特利加壓素聯(lián)合生長抑素與單用生長抑素、單用特利加壓素治療EVB的24 h止血成功率、止血時間、早期再出血率、遲發(fā)性再出血率及半年累計生存率，結(jié)果無顯著差異，提示3種治療方案的止血效果及對患者預(yù)后的影響相似，特利加壓素聯(lián)合生長抑素后與單用兩種藥物相比并未顯著增加療效。

圖13組患者隨訪情況

急性靜脈曲張出血復(fù)發(fā)率高，存活的急性靜脈曲張出血患者在出院前應(yīng)接受治療以防止再出血。非選擇性β受體阻滯劑或內(nèi)鏡治療或二者聯(lián)合是目前指南[1-2]推薦且臨床上最常見的內(nèi)科二級預(yù)防手段。由于部分患者不能耐受內(nèi)鏡治療或其他原因，本研究未能實(shí)現(xiàn)所有患者均進(jìn)行內(nèi)鏡治療。非選擇性β受體阻滯劑的使用本身存在許多禁忌證，如房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心動過緩、嚴(yán)重低血壓等，這些在肝硬化EVB患者中是常見的，且非選擇性β受體阻滯劑存在一些不良反應(yīng)，如頭暈、頭痛、呼吸困難等，部分患者不能耐受，本研究中少數(shù)無禁忌證且可以耐受非選擇性β受體阻滯劑的患者均口服β受體阻滯劑進(jìn)行了二級預(yù)防。各組間行內(nèi)鏡治療及口服非選擇性β受體阻滯劑情況無明顯差異。

EVB是導(dǎo)致失代償期肝硬化患者AKI的誘因之一，AKI可明顯增加肝硬化患者的病死率，其3個月病死率達(dá)36.0%～71.5%[13-16]，而急性期后的病死率大幅下降[17]。因此，AKI可以作為肝硬化患者短期預(yù)后的重要預(yù)測因子[18-20]。特利加壓素不僅可以作用于內(nèi)臟血管平滑肌V1受體，選擇性收縮內(nèi)臟血管，降低門靜脈血流量及壓力，從而起到控制靜脈曲張出血的作用[21]。此外，還可以通過收縮顯著擴(kuò)張的內(nèi)臟動脈改善全身血液循環(huán)，使內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)(交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))失活，從而增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，改善腎功能[5]。有研究[22]表明，特利加壓素在治療慢性肝衰竭患者AKI方面優(yōu)于去甲腎上腺素。針對特利加壓素能否改善肝硬化EVB患者AKI，本研究也進(jìn)行了探索。本研究中，單用特利加壓素組無發(fā)生AKI的患者，故未能觀察到單用特利加壓素患者AKI的改善情況。聯(lián)合治療組與生長抑素組患者并發(fā)AKI的治療改善率無統(tǒng)計學(xué)差異，但與單用生長抑素相比，特利加壓素聯(lián)合生長抑素治療的患者AKI治療改善率具有潛在上升趨勢，提示有腎損傷的肝硬化EVB患者使用特利加壓素治療可能存在潛在獲益。

綜上所述，特利加壓素聯(lián)合生長抑素與單用生長抑素、單用特利加壓素治療EVB的效果相似，存在腎損傷的肝硬化EVB患者使用特利加壓素治療可能存在潛在獲益。由于本研究為回顧性研究，樣本量較少，隨訪時間較短，因此，仍需要大樣本隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證上述結(jié)論，關(guān)于特利加壓素對肝硬化EVB患者的AKI改善情況也需要進(jìn)一步探討。