肝型脂肪酸結(jié)合蛋白與相關(guān)疾病的研究

王可欣 馬心迪 劉劍

摘要：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP1）屬于脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPs）家族的成員之一，是肝臟中唯一表達(dá)可結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸的胞質(zhì)蛋白，在脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等過程中發(fā)揮重要作用。近年研究表明FABP1表達(dá)異常與脂代謝異常相關(guān)疾病密切相關(guān)，同時(shí)其表達(dá)異常與腎臟疾病、藥物性肝損傷及惡性腫瘤等亦有一定的關(guān)系。本文主要對(duì)FABP1的結(jié)構(gòu)、功能及其和肝臟疾病、腎臟疾病、糖尿病及腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在為臨床相關(guān)疾病的防治提供新的治療靶點(diǎn)和治療策略。

關(guān)鍵詞：肝型脂肪酸結(jié)合蛋白;肝損傷;惡性腫瘤;腎臟疾病;糖尿病

Abstract：Liver-type fatty acid binding protein （FABP1） is a member of the family of fatty acid binding proteins （FABPs）， it is the only cytoplasmic protein in the liver that can bind long-chain fatty acids and plays an important role in fatty acid absorption and transport. Recent studies have shown that abnormal expression of FABP1 is closely related to diseases related to abnormal lipid metabolism， and that abnormal expression is also related to kidney disease， drug-induced liver injury and malignant tumors. This article mainly reviews the structure and function of FABP1 and its relationship with liver disease， kidney disease， diabetes and tumor， and aims to provide new therapeutic targets and treatment strategies for the prevention and treatment of clinically related diseases.

Key words：Liver-type fatty acid binding proteins;Liver injury;Malignant tumor;Kidney disease;Diabetes

脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABPs）是多基因家族編碼的一類相對(duì)低分子質(zhì)量（14～15 kD左右）的胞漿蛋白，含125～134個(gè)氨基酸，可作為脂肪分子伴侶參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸分子轉(zhuǎn)運(yùn)及其他信號(hào)傳導(dǎo)過程[1，2]。目前已發(fā)現(xiàn)至少9種FABPs，根據(jù)它們的主要結(jié)構(gòu)和首次被分離出來所在的組織分類，可分為肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP，F(xiàn)ABP1）、小腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP，F(xiàn)ABP2）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP，HABP3）、脂肪型脂肪酸結(jié)合蛋白（A-FABP，HABP4）、上皮型脂肪酸結(jié)合蛋白（E-FABP，HABP5）、回腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I1-FABP，HABP6）、腦型脂肪酸結(jié)合蛋白（B-FABP，HABP7）、髓磷脂型脂肪酸結(jié)合蛋白（My-FABP，HABP8）和睪丸型脂肪酸結(jié)合蛋白（T-FABP，HABP9）[3]。FABPs參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝，如脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化、脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存及代謝等過程，并在核受體調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP1）是最早克隆并純化的FABP家族成員，近年來研究表明FABP1表達(dá)異常與脂代謝異常相關(guān)疾病，如脂肪肝、高脂血癥及2型糖尿病等密切相關(guān)，同時(shí)其表達(dá)異常與腎臟疾病、藥物性肝損傷及惡性腫瘤等亦有一定的關(guān)系。本文就FABP1的結(jié)構(gòu)特性、生物學(xué)特性及其在肝臟疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤和糖尿病中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 FABP1的結(jié)構(gòu)特性

FABP1最早在肝臟中發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)其在胃、小腸、胰腺及腎臟等組織細(xì)胞中均有表達(dá)，只是表達(dá)量有所不同[4]。FABP1在肝臟中表達(dá)豐富，約占人類肝胞質(zhì)蛋白（700～1000 μmol/L）的7%～10%，在胃、腎臟、小腸及胰腺中也有少量表達(dá)。FABP1編碼基因定位于2號(hào)染色體上，共編碼127個(gè)氨基酸[5]。與其它脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPs）家族成員一樣，F(xiàn)ABP1 N端也有典型的β折疊結(jié)構(gòu)和2個(gè)短的α螺旋;與其它FABPs不同的是，F(xiàn)ABP1的結(jié)合腔更大，可以容納兩個(gè)親脂配體，具有廣泛的配體親和力、特異性和功能多樣性[6]。

2 FABP1的生物學(xué)特性

2.1配體結(jié)合特性? FABP1可以結(jié)合長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A、類固醇激素（睪酮、雌二醇）、脂肪醇（二十醇、松香油）、視黃酸及維生素等多種物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)代謝、免疫、炎癥、能量穩(wěn)態(tài)等一系列生理過程。FABP1也能結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸到細(xì)胞內(nèi)線粒體或過氧化物酶體等細(xì)胞器，通過β氧化代謝提供能量，這一過程在脂肪酸平衡中可能起到重要的作用。Galassi VV等[7]采用傅立葉變換紅外光譜的方法研究FABP1和脂質(zhì)膜的相互作用，結(jié)果表明FABP1在與膜結(jié)合過程中，膜能夠誘導(dǎo)脂肪酸結(jié)合蛋白構(gòu)象變化并降低β-鏈比例，增加α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)其轉(zhuǎn)運(yùn)功能。此外，F(xiàn)ABP1能結(jié)合脂肪酸過氧化產(chǎn)物并將其排泄到尿中，不僅能減少脂肪酸過氧化產(chǎn)物，而且能抑制炎癥因子的產(chǎn)生，也可以減輕雙氧水、缺氧等導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷[8]。因此，F(xiàn)ABP1可能是一種具有抗氧化應(yīng)激作用的內(nèi)源性保護(hù)劑。

2.2參與脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能? 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）是核激素受體，可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)的脂穩(wěn)態(tài)，是脂肪酸調(diào)節(jié)和調(diào)血脂類藥物（他汀和貝特類）的重要靶點(diǎn)。有研究報(bào)道[8]，F(xiàn)ABP1與PPARα結(jié)合，激活PPARα，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，活化的PPARα也可正反饋調(diào)節(jié)FABP1，使FABP1表達(dá)量增加，且PPARα的激活和細(xì)胞內(nèi)FABP1濃度呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)ABP1可通過直接和間接作用參與脂肪酸代謝，實(shí)現(xiàn)脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能。

2.3參與大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能? 研究發(fā)現(xiàn)[9]，F(xiàn)ABP1參與了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。X射線晶體學(xué)、分子建模和體外結(jié)合等方法證明FABP1在其配體結(jié)合腔中容納一個(gè)△9-四氫大麻酚分子。Elmes MW等[10]研究顯示，F(xiàn)ABP1敲除小鼠的原代肝細(xì)胞中△9-四氫大麻酚生物轉(zhuǎn)化減少?？傊陨涎芯勘砻鱂ABP1是肝△9-四氫大麻酚轉(zhuǎn)運(yùn)和失活的關(guān)鍵介質(zhì)。

3 FABP1與疾病的關(guān)系

3.1肝臟疾病? 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）引起藥物不良反應(yīng)和藥物停產(chǎn)或藥物撤市的主要原因[11，12]。Meunier L等[13]采用親和蛋白組學(xué)技術(shù)篩選藥物性肝損傷的生物標(biāo)記候選物結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1水平升高較谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransfease，ALT）更早，考慮原因主要是因FABP1分子量較小，更易從破損的肝細(xì)胞中逸出，且FABP1具有較好的組織分布特異性[14]，因此與ALT相比，F(xiàn)ABP1可能是藥物性肝損傷早期的生物標(biāo)志物。

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是一種無酒精過量攝入且無明確肝臟損傷因素而出現(xiàn)的肝臟內(nèi)脂肪堆積的疾病，其病理特征表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性及脂質(zhì)沉積。Belcher JM等[15]對(duì)大鼠非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）模型的肝組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其改變主要為肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟脂肪浸潤(rùn)，且FABP1表達(dá)量明顯升高。Mukai T等[16]采用基因沉默技術(shù)下調(diào)小鼠肝臟FABP1表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1的表達(dá)下調(diào)可減輕NAFLD小鼠模型的肝臟重量和肝甘油三酯（triglyceride，TG）的積累，降低肝臟炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)以及脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)性物質(zhì)在肝臟中的含量。Pi H等[17]研究表明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以改善NAFLD的脂質(zhì)平衡，其具體機(jī)制與降低FABP1表達(dá)，調(diào)節(jié)溶酶體功能，增強(qiáng)自噬清除，從而改善肝臟脂質(zhì)變性有關(guān)。因此，F(xiàn)ABP1在NASH的發(fā)展進(jìn)程及脂質(zhì)代謝紊亂中起著重要的作用;同時(shí)，也表明下調(diào)肝臟FABP1的表達(dá)可能是一種有效治療NAFLD的方法。但張英[18]在四氯化碳致大鼠肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，肝纖維化模型中FABP1表達(dá)明顯減少，因此FABP1在肝臟疾病中的作用有待進(jìn)一步研究。

3.2惡性腫瘤? FABP1在各種惡性腫瘤組織中均有較高的表達(dá)，如肝癌、胃癌、結(jié)腸瘤及肺癌等。由于惡性腫瘤組織需要大量營(yíng)養(yǎng)，故需要大量脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從外周血中轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸進(jìn)入惡性腫瘤組織以供其生長(zhǎng)發(fā)育，這種現(xiàn)象提示FABP1具有明確的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能[19]，故切斷這一條腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)渠道，可能抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，起到抗腫瘤作用。

FABP1在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中高度表達(dá)，并且該表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF-A）的表達(dá)呈正相關(guān)。此外，在異種移植小鼠模型中FABP1顯著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)[20]，F(xiàn)ABP1與膜上的VEGFR2結(jié)合并隨后激活A(yù)kt/mTOR/P70S6K/4EBP1和Src/FAK/cdc42途徑，導(dǎo)致VEGF-A上調(diào)，伴隨著癌細(xì)胞血管的生成和遷移。因此，F(xiàn)ABP1可能是HCC化療的潛在靶標(biāo)。在胰腺癌組織中，F(xiàn)ABP1同樣呈現(xiàn)明顯高表達(dá)，尤其是合并糖尿病的胰腺癌患者的腫瘤組織中，F(xiàn)ABP1表達(dá)量更高，這可能與FABP1參與胰島素抵抗的發(fā)生及可以促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[21]。在胃腸道腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1基因敲除鼠腸道內(nèi)TG和膽固醇水平增加，腺瘤數(shù)量和總面積顯著減少，提示FABP1可能為腸道腫瘤的重要修飾因子，促進(jìn)腫瘤增殖[22]。定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，脂肪酸代謝所需的FABP1和脂肪酸合成酶的在胃組織的共表達(dá)可能是早期胃癌診斷的生物標(biāo)志物[23]。在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腸道上皮FABP1表達(dá)量隨分化程度降低而有所下降，甚至有學(xué)者認(rèn)為其可作為一項(xiàng)與結(jié)直腸癌分化程度相關(guān)的敏感性指標(biāo)[24]。因此，臨床上可將FABP1作為一個(gè)免疫組化指標(biāo)對(duì)惡性腫瘤組織與正常組織或良性組織進(jìn)行鑒別，同時(shí)也可作為對(duì)惡性腫瘤組織分化程度判定的指標(biāo)之一。

3.3腎臟疾病? 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）可導(dǎo)致腎代償功能的惡化，增加腎衰的發(fā)生。肌酸激酶是診斷AKI常用的參考指標(biāo)，然而常因其非特異性和靈敏度低而受限[25]。有研究發(fā)現(xiàn)[25，26]，F(xiàn)ABP1是位于腎臟近曲小管上皮胞漿的小分子蛋白質(zhì)，參與線粒體脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)并保護(hù)細(xì)胞免收氧化應(yīng)激性損傷。缺血和氧化應(yīng)激性損傷均可導(dǎo)致FABP1水平升高，監(jiān)測(cè)FABP1水平可以預(yù)測(cè)各種腎臟疾病的發(fā)生和嚴(yán)重程度，因此FABP1蛋白可能是一種有前景的腎臟生物標(biāo)志物。

尿中FABP1是一種新興的AKI生物標(biāo)志物，已被發(fā)現(xiàn)對(duì)幾種急性腎病的早期檢測(cè)和預(yù)后有效[27]。在腎臟氧化應(yīng)激損傷過程中，大量的活性氧致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加，在尚未引起腎臟形態(tài)學(xué)明顯改變的前期下，尿中FABP1的分泌明顯增加，其和脂肪酸氧化產(chǎn)物具有高親和力，在其β-折疊結(jié)構(gòu)的口袋中可結(jié)合過量的不飽和脂肪酸和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，并將這些物質(zhì)轉(zhuǎn)移到管狀內(nèi)腔中來阻斷該過程，由此防止腎損傷，并與細(xì)胞毒性脂質(zhì)一起從近端小管排泄到尿中，是一種有效的內(nèi)源性抗氧化劑[28]。研究發(fā)現(xiàn)[29]，腎囊腫患兒血清FABP1與舒張壓標(biāo)準(zhǔn)偏差評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，血清和尿液中高濃度的FABP1顯示腎囊腫患兒腎實(shí)質(zhì)損傷。在腎臟移植中，F(xiàn)ABP1可作為一種與移植腎存活和功能恢復(fù)相關(guān)的指標(biāo)，其表達(dá)量與功能恢復(fù)時(shí)間成正比[30]。在對(duì)肝移植患者血清FABP1的研究中同樣發(fā)現(xiàn)血清FABP1與排斥反應(yīng)程度成正比[15]，這可能與移植后缺血再灌注對(duì)肝、腎等實(shí)質(zhì)性的細(xì)胞損傷有關(guān)。因此，推測(cè)FABP1是腎臟缺血再灌注損傷的一種新型的生物標(biāo)志物。

3.4糖尿病? 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌功能紊亂性疾病，分為1型及2型，表現(xiàn)為血糖高、尿糖升高、口渴、消瘦等，多數(shù)患者伴有脂代謝紊亂。2型糖尿病主要是由于代謝紊亂等因素誘發(fā)，患者存在不同程度的胰島素抵抗。兒童1型糖尿病患者，其心血管并發(fā)癥和糖尿病腎病是平行發(fā)生的。Panduru NM[31]研究報(bào)道，兒童1型糖尿病患者尿中FABP1水平可預(yù)測(cè)早期腎臟損害的發(fā)生，進(jìn)而可預(yù)測(cè)中風(fēng)和早死的發(fā)生率。Suh JS等[32]研究發(fā)現(xiàn)，兒童1型糖尿病患者尿中FABP1水平在尿蛋白正常的腎損傷早期就已經(jīng)出現(xiàn)升高，是糖尿病腎病發(fā)病早期的尿標(biāo)志物。Yang X等[33]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者尿中FABP1水平也可預(yù)測(cè)糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展。因此，F(xiàn)ABP1水平可反映糖尿病腎病的病程進(jìn)展，對(duì)糖尿病腎病的早期診斷和預(yù)后判斷意義重大。

4總結(jié)

FABP1是一種脂代謝調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白，與臨床許多疾病，特別是脂代謝紊亂相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，測(cè)定其在血清和尿液中的含量對(duì)臨床許多疾病的診斷和預(yù)后都有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。FABP1水平在腫瘤組織的表達(dá)情況可作為判斷腫瘤良惡性及腫瘤惡性程度的新型標(biāo)志物，同時(shí)檢測(cè)尿中FABP1的含量可用于判斷糖尿病腎病或其他原因所致腎損傷發(fā)生和嚴(yán)重程度的指標(biāo)。然而，F(xiàn)ABP1參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。開發(fā)可調(diào)節(jié)FABP1表達(dá)的藥物臨床應(yīng)用前景比較廣闊，相信在未來通過對(duì)FABP1的進(jìn)一步研究可以發(fā)現(xiàn)其更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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收稿日期：2019-12-26;修回日期：2020-02-01

編輯/杜帆