去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓系白血病療效和安全性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

韓 芳，李 嘉

急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是骨髓造血系統(tǒng)異常增殖引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，以骨髓和外周血液中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征［1］，臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染、發(fā)熱、器官浸潤(rùn)、代謝異常等，多數(shù)病患病情急重，進(jìn)展迅速，預(yù)后兇險(xiǎn)，如不及時(shí)治療可危及生命.蒽環(huán)類(lèi)藥物柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷化療方案（DA方案）在臨床上被廣泛應(yīng)用治療AML，有較好的療效，但不良反應(yīng)多，老年人耐受性較差.去甲氧柔紅霉素是由柔紅霉素衍生而來(lái)的新一代蒽環(huán)類(lèi)藥物，是柔紅霉素的C4 位甲氧基被H 原子所取代而生成的一種新蒽環(huán)類(lèi)衍生物.與柔紅霉素相比，去甲氧柔紅霉素更易通過(guò)血腦屏障［2］，同時(shí)半衰期較長(zhǎng)（41～69 h），親脂性也高，可增加骨髓細(xì)胞藥物濃度，因而更容易穿過(guò)腫瘤細(xì)胞膜，能更好地破壞腫瘤細(xì)胞DNA 單鏈，抗腫瘤活性約為柔紅霉素的5倍［3］，治療效果更好.此外，其代謝產(chǎn)物甲氧柔紅霉素醇同樣具有抗腫瘤效果［4］.研究表明［5］，去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷（IA 方案）可明顯提高初治AML 的完全緩解率和生存率，但仍缺乏大規(guī)模、多中心臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)其療效及安全性進(jìn)行驗(yàn)證.

系統(tǒng)性評(píng)價(jià)主要是對(duì)定性或定量合成篩選出來(lái)的文獻(xiàn)，通過(guò)綜合分析，得出較為可靠的結(jié)論，Meta 分析則是實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的重要方法之一.本研究利用循證醫(yī)學(xué)方法，通過(guò)全面檢索科技文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓系白血病研究文獻(xiàn)，按照既定標(biāo)準(zhǔn)篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，為臨床診療提供客觀依據(jù)和用藥參考.

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索以下科技文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)：外文數(shù)據(jù)庫(kù)為Pubmed，NCBI 和Cochrane Library（2019 年第12 期），檢 索 詞 為Demethoxydaunor Ubicin、Idarubicin、Cytosine 1-beta-D-arabinofuranoside、1-b-D-Arabinofuranosylcytosine、cytarabine、cytosine arabinoside、4-amino-1-beta-d-arabinofuranosyl-2（1h）-pyrimidinone、arabinocytidine、Acute myeloid leukemia、AML、RCT；中文數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索詞為去甲氧柔紅霉素、依達(dá)比星、埃得霉素、依達(dá)霉素、阿糖胞苷、急性髓系白血病、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn).

采用Cochrane Handbook 的檢索策略，輔助紙質(zhì)文獻(xiàn)查詢(xún)紙質(zhì)期刊和學(xué)術(shù)會(huì)議論文集.根據(jù)納入文獻(xiàn)引文追溯相關(guān)文獻(xiàn)，提高文獻(xiàn)搜索范圍.檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019 年12 月31日，采用VPN 提高檢索速率［6］.

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型.隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）.

（2）研究方式.定量研究.

（3）研究對(duì)象.根據(jù)血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（第四版）［7］認(rèn)定為急性髓系白血病的患者，年齡、種族、國(guó)籍和性別不限.

（4）結(jié)局指標(biāo)，納入的研究對(duì)象：①完全緩解（CR）：患者臨床癥狀消失，血常規(guī)正常，外周血未見(jiàn)白血病細(xì)胞，骨髓中原始及幼稚細(xì)胞＜5%；②部分緩解（PR）：患者臨床癥狀有所緩解，外周血偶見(jiàn)原始幼稚細(xì)胞，骨髓中原始及幼稚細(xì)胞在5%～20%之間；③未緩解（NR）：患者臨床癥狀未能緩解，甚至有所惡化，外周血可見(jiàn)原始幼稚細(xì)胞，骨髓中原始及幼稚細(xì)胞＞20%.

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①定性研究的文獻(xiàn)；②缺少主要研究指標(biāo)的文獻(xiàn)；③急性髓系白血病認(rèn)定不符合本文標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；④無(wú)對(duì)照研究的綜述文獻(xiàn)；⑤無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn).

1.4 文獻(xiàn)篩選

由兩名人員根據(jù)檢索條件篩查相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，依據(jù)文獻(xiàn)納入要求，閱讀題目、摘要及全文搜集符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，如有分歧邀請(qǐng)第三方解決（圖1）.

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

為提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量，納入文獻(xiàn)均由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)人員依據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具5.1 版［8］對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估.

1.6 提取文獻(xiàn)資料

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

采用預(yù)設(shè)條件提取納入文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)（表1），包括：納入研究基本情況、樣本總量、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等.

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Cochrane Community 提供的Revman 5.3 軟件對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，依據(jù)Cochrane Q 檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)監(jiān)測(cè)納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，如文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；如存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型.計(jì)算各組之間的相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk Ratio，RR）、率差（Risk Difference，RD）以及95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI），檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.對(duì)潛在發(fā)表偏倚采取漏斗圖分析，并采取逐一排除法，進(jìn)行敏感性分析.

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)情況

根據(jù)文獻(xiàn)檢索要求初步檢索后收集文獻(xiàn)2 314 篇，其中外文文獻(xiàn)458 篇，中文文獻(xiàn)1 856篇.根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共計(jì)納入10 篇文獻(xiàn)［9-18］，入選文獻(xiàn)樣本量總計(jì)756 名，其中男性337 名，女性419 名，年齡跨度3～82 歲.各文獻(xiàn)采用Jadad 對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)（表1）.

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的10 項(xiàng)研究中，全部提及隨機(jī)抽取研究對(duì)象［9-18］，有4 項(xiàng)［9，12，15-16］提及隨機(jī)方法為字母表法，無(wú)文獻(xiàn)提及盲法，有2 項(xiàng)［15-16］提及隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為6～12 個(gè)月（表2，圖2）.

2.3 Meta 分析結(jié)果

（1）有效率.IA 方案治療急性髓系白血病異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果顯示，納入各研究同質(zhì)性一般（I2=0%，P=0.74），故采用固定效應(yīng)模型.Meta 分析結(jié)果表明，與DA 方案相比，IA 方案療效顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.76；95%CI（0.69，0.97），P＜0.001］（圖3）.

（2）KPS 評(píng)分.Karnofsky 功能評(píng)分是評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量指標(biāo)，Meta 分析結(jié)果顯示，IA 方案治療急性髓系白血病可提高患者生活質(zhì)量［RR=-7.44；95%CI（-9.00，-5.88），P＜0.001］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）.

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果比例

（3）并發(fā)癥.與DA 方案相比，IA 方案治療急性髓系白血病并未增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率，白細(xì)胞下降［RR=1.13；95%CI（0.66，1.93），P=0.66］；骨髓抑制［RR=1.06；95%CI（0.95，1.19），P=0.28］；胃腸道反應(yīng)［RR=1.05，95%CI（0.90，1.22），P=0.52］；感染、發(fā)熱［RR=0.95，95%CI（0.79，1.15），P=0.62］，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5、圖6、圖7、圖8）.

圖3 IA 方案有效率的Meta 分析

圖4 IA 方案治療急性髓系白血病KPS 評(píng)分的Meta 分析

圖5 IA 方案治療急性髓系白血病白細(xì)胞下降亞組Meta 分析

圖7 IA 方案治療急性髓系白血病胃腸道反應(yīng)亞組Meta 分析

圖8 IA 方案治療急性髓系白血病感染發(fā)熱亞組Meta 分析

（4）發(fā)表偏倚與敏感性分析.使用Cochrane漏斗圖研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚情況，漏斗圖呈現(xiàn)不完全對(duì)稱(chēng)，表明可能存在發(fā)表偏倚.采用逐一剔除法，對(duì)剩余數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果與未剔除之前基本一致，研究結(jié)果基本穩(wěn)定，入選的結(jié)果具有代表性（圖9）.

圖9 IA 方案有效率的漏斗圖

3 討論與結(jié)論

目前，關(guān)于去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性髓系白血病的療效及安全性文獻(xiàn)報(bào)道非常多，但多數(shù)研究具有一定的缺陷，如楊莉潔等［19］、秦鐵軍等［20］、錢(qián)思軒等［21］，并未采取隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，觀察指標(biāo)與判斷不能統(tǒng)一，選擇具有偏倚性.王燕等［22］、徐玥玥等［23］研究雖有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但并未具體提出隨機(jī)序列是如何產(chǎn)生的，同時(shí)樣本量太少，甚至僅有34 例，極少的樣本量會(huì)使實(shí)驗(yàn)把握度不足，可能出現(xiàn)陰性結(jié)果，結(jié)論可靠性低.還有一些研究報(bào)道如蘇美云等［24］，納入研究的白血病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，并未明確采用的是較權(quán)威的血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（第四版），方法學(xué)上偏倚性較大.而本次研究最大的特點(diǎn)就是對(duì)兩藥聯(lián)合的療效和安全性采用了系統(tǒng)、全方位的評(píng)價(jià)方式，有效地克服了以上研究的不足，結(jié)果會(huì)更具說(shuō)服力，結(jié)論會(huì)更可靠.Meta 分析結(jié)果顯示，與DA 方案相比，采用IA 方案治療AML，在療效、KPS 評(píng)分方面都取得了較為明顯的效果，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）.

綜上所述，已知的證據(jù)表明，采用IA 方案治療AML 值得臨床推廣應(yīng)用，但發(fā)表偏倚分析顯示，Cochrane 漏斗圖不完全對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明可能有隱性結(jié)果未曾檢出或者未能發(fā)表，加之所納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量一般，所以此次研究仍有不足之處，仍需大規(guī)模對(duì)照性的、前瞻性的研究，以進(jìn)一步明確其療效及安全性.