結(jié)直腸癌圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療的幾個(gè)問題

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是人類常見的惡性腫瘤之一。早期發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化手術(shù)治療仍然是當(dāng)今治愈CRC的重要手段。CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)提高手術(shù)安全性、加速病人康復(fù)、減少手術(shù)并發(fā)癥等具有重要意義。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)結(jié)直腸外科學(xué)組組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐l(fā)表了“結(jié)直腸癌圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療中國(guó)專家共識(shí)(2019版)”(簡(jiǎn)稱“共識(shí)2019”)[1]，引起業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注和認(rèn)可。然而由于其篇幅所限，仍有許多問題需要深入解讀。特別是很多讀者反映“共識(shí)2019”過于提綱挈領(lǐng)，缺乏臨床可操作性。本文重點(diǎn)探討CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療中需要注意的幾個(gè)問題，旨在進(jìn)一步解讀“共識(shí)2019”。

一、CRC流行病學(xué)趨勢(shì)

2018年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球腫瘤報(bào)告“Global Cancer Statistics 2018”顯示，全球新發(fā)癌癥病例1，810萬(wàn)例，其中CRC占6.1%，如果包括肛管惡性腫瘤則為10.22%，居惡性腫瘤發(fā)病率的第3位。死亡960萬(wàn)例，其中結(jié)腸癌加肛管惡性腫瘤占總死亡總數(shù)的9.2%，居惡性腫瘤死亡率的第2位[2]。

2020年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布美國(guó)腫瘤報(bào)告“Cancer Statistics，2020”顯示，美國(guó)新發(fā)癌癥病例1，806，590例，其中CRC占8.19%。如果包括肛管惡性腫瘤(anus，anal canal & anorectum)，則占惡性腫瘤發(fā)病率的8.67%。死亡606，520例，其中結(jié)腸癌加肛管惡性腫瘤總死亡率為9.01%(文獻(xiàn)無(wú)單純直腸癌死亡數(shù)據(jù))。CRC無(wú)論發(fā)病率和死亡率均列惡性腫瘤的第三位[3]。

2018年中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥報(bào)告顯示，2014年我國(guó)新發(fā)惡性腫瘤380萬(wàn)例，其中CRC占9.74%，發(fā)病率占惡性腫瘤的第三位。死亡229萬(wàn)例，CRC占7.8%，死亡率占惡性腫瘤的第五位[4]。

綜上，發(fā)達(dá)國(guó)家CRC發(fā)病率與死亡率均有所下降，而中國(guó)CRC流行病學(xué)趨勢(shì)無(wú)明顯改善。

二、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查及狀況評(píng)估工具

50%CRC病人出現(xiàn)體重丟失，20%出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良[5]。營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致CRC病人失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，降低輔助治療效果，延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并導(dǎo)致病人并發(fā)癥和病死率上升[6-9]。因此，越來(lái)越多的外科醫(yī)生認(rèn)識(shí)到腫瘤病人術(shù)前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估的重要性。營(yíng)養(yǎng)治療已成為CRC病人多學(xué)科綜合治療的重要組成部分。合理、有效地提供營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)保證手術(shù)安全性、改善病人的預(yù)后及生活質(zhì)量具有重要作用。

選擇有效的營(yíng)養(yǎng)篩查與評(píng)估工具是規(guī)范化實(shí)施CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療的前提，也是提高手術(shù)安全性、加速病人康復(fù)、減少手術(shù)并發(fā)癥的重要保證。目前普遍使用的工具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(nutritional risk screening 2002，NRS2002)，主觀全面評(píng)定量表(Subjective Global Assessment，SGA)，病人自評(píng)主觀全面評(píng)定量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)，微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定量表(mini nutritional assessment，MNA)和營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool，MUST)等。目前很多文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)應(yīng)用簡(jiǎn)化工具，沒有充分理解這些工具的意義。因此在規(guī)范化實(shí)施CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療前有必要強(qiáng)化認(rèn)識(shí)這些工具。

NRS2002是目前公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具，由丹麥Kondrup等[10]于2002年提出。該工具有128項(xiàng)RCT研究(納入8944病例)支持，以≥3分為界限，篩查有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的敏感度62%，特異度93%。陽(yáng)性結(jié)果預(yù)測(cè)率85%，陰性結(jié)果預(yù)測(cè)率79%。工具發(fā)布后，經(jīng)過歐洲、美洲和亞洲等不同種族群體的多中心研究證明，此工具篩查后的結(jié)論相似。由于NRS2002臨床參數(shù)簡(jiǎn)潔，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分明、操作流程易用，是目前國(guó)際上公認(rèn)的首選營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具[10]。

SGA在1984年由加拿大Detsky等[11]提出，1987年發(fā)表。實(shí)為篩查性工具。該工具由醫(yī)生主觀完成五項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)篩查提問和三項(xiàng)查體評(píng)定而做出判斷，是適用于一般住院病人的營(yíng)養(yǎng)篩查與評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。由于SGA完全由醫(yī)生主觀評(píng)定，主觀判斷分值過多，從而容易產(chǎn)生誤導(dǎo)信息。目前CSPEN仍推薦應(yīng)用SGA，而國(guó)外多被作為開發(fā)新的評(píng)價(jià)工具的依據(jù)，其臨床應(yīng)用已被PG-SGA工具取代。

PG-SGA是美國(guó)Ottery[12]于1994年改良SGA形成的工具，分為分類診斷和評(píng)分診斷。該工具由醫(yī)患共同完成主客觀營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，病人完成1～4項(xiàng)，醫(yī)生完成5～7項(xiàng)。PG-SGA比SGA更加完善，是一種有效的腫瘤病人特異性營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估工具，可以快速識(shí)別腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)不良，并監(jiān)測(cè)營(yíng)養(yǎng)治療效果。

MNA是美國(guó)的Guigoz[13]于1994年發(fā)表的工具，包括人體測(cè)量、整體評(píng)定、膳食問卷以及主觀評(píng)定等18 項(xiàng)內(nèi)容，具有很高的準(zhǔn)確性，是65歲以上老年病人首選的營(yíng)養(yǎng)篩查工具。MNA總分30分，≥24分營(yíng)養(yǎng)良好，17～23.5分存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，<17分可診斷營(yíng)養(yǎng)不良[13]。

MUST是英國(guó)Elia[14]于2003年開發(fā)的簡(jiǎn)便、快捷，無(wú)需特殊臨床檢測(cè)指標(biāo)的營(yíng)養(yǎng)篩查工具。尤其適用于門診或社區(qū)人群，對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后住院時(shí)間、病死率或并發(fā)癥率更為敏感。總分6分。0分為低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，1分為中營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，≥2分為高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者推薦MUST+NRS2002是臨床確定營(yíng)養(yǎng)不良最為有效方法[15]。

2018年全球四大腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)委員會(huì)(ESPEN、ASPEN、PENSA、PELANPE)協(xié)作發(fā)布全球領(lǐng)導(dǎo)人發(fā)起的營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)定(診斷)標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)(The Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM)[16]。該工具納入了以往各種營(yíng)養(yǎng)工具參數(shù)的精華，理論上更完美。由于目前無(wú)法直接測(cè)定GLIM標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵參數(shù)肌肉減少量，而各種替代測(cè)定方法樣本量不足，判斷肌肉量減少的標(biāo)準(zhǔn)也極不統(tǒng)一，從而嚴(yán)重影響GLIM評(píng)定結(jié)果。因此，盡管“共識(shí)2019”發(fā)表在GLIM發(fā)布之后，我們?nèi)詻]有推薦GLIM標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，NRS2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具仍是目前普遍接受和認(rèn)可的工具，也得到了中國(guó)及亞洲臨床實(shí)踐的充分肯定。營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估工具多覆蓋營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查參數(shù)，而且更側(cè)重于篩查。CSPEN及國(guó)內(nèi)推薦的任何評(píng)估工具均源自國(guó)外，從這些評(píng)估工具產(chǎn)生的歷史看，均有其服務(wù)地域和對(duì)應(yīng)人群特點(diǎn)，故均有其針對(duì)性和局限性[11-14]。因此，CSPEN積極組織多中心開發(fā)適合中國(guó)人的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估工具勢(shì)在必行。在實(shí)施CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療前，應(yīng)該根據(jù)營(yíng)養(yǎng)治療的目的，如提高病人對(duì)術(shù)前綜合治療的耐受性及降低副反應(yīng)、減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、預(yù)估術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等選擇合適的工具。因此，臨床工作中，既要避免一味追求簡(jiǎn)化工具，又要有的放矢單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用各種工具，以使CRC病人的康復(fù)更能獲益。

三、CRC病人圍手術(shù)期能量供給

“共識(shí)2019”推薦按照間接測(cè)熱法測(cè)量機(jī)體靜息能量消耗值提供CRC病人的能量目標(biāo)需要量，無(wú)條件測(cè)定時(shí)可按照25～30 kcal/(kg·d)提供。CRC病人蛋白質(zhì)目標(biāo)需要量為1.0～1.5 g/(kg·d)。提高CRC病人膳食和營(yíng)養(yǎng)治療配方中脂肪供能的比例，增加膳食能量密度。補(bǔ)充生理需要量的維生素及微量元素，避免機(jī)體維生素及微量元素缺乏[1]。以上目標(biāo)需要量是以歐美及中國(guó)相關(guān)指南為依據(jù)的日常能量需求，沒有考慮CRC病人圍手術(shù)期應(yīng)激程度系數(shù)。

CRC病人圍手術(shù)期涉及三個(gè)階段的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，即術(shù)前腫瘤源性營(yíng)養(yǎng)不良，病人可能因接受新輔助治療所致的額外營(yíng)養(yǎng)消耗；術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)分解代謝增加；術(shù)后恢復(fù)期蛋白質(zhì)合成增加。因此，圍手術(shù)期能量供給應(yīng)該在“共識(shí)2019”推薦的機(jī)體靜息能量消耗值基礎(chǔ)上，乘以應(yīng)激程度系數(shù)。臨床參考值為：擇期手術(shù)無(wú)明顯并發(fā)癥者1.05～1.15，感染1.2～1.4，腫瘤1.45，以及敗血癥1.6等[17]。就CRC病人的術(shù)式而言，腫瘤的臨床分期和部位均可影響手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)差異。可供評(píng)估這些差異的指標(biāo)還有手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量，以及合并器官切除等。然而，針對(duì)CRC病人術(shù)后并發(fā)感染、心腦血管并發(fā)癥、多器官功能障礙/衰竭等嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)期，多主張低熱量供給，如15～20 kcal/(kg·d)。文獻(xiàn)報(bào)道，低熱量可以較好控制血糖，從而減少術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)引起胰島素抵抗致高血糖相關(guān)并發(fā)癥，并有縮短住院時(shí)間傾向。術(shù)后胰島素抵抗可持續(xù)2～3周，應(yīng)根據(jù)病人恢復(fù)情況及時(shí)上調(diào)熱量供給。在嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的機(jī)體高分解代謝期，加量、常量、或減量蛋白質(zhì)供應(yīng)仍有爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)告盡管給手術(shù)病人補(bǔ)充足夠的蛋白水解產(chǎn)物，但氮的丟失仍然保持在高水平狀態(tài)。也有數(shù)據(jù)顯示，在蛋白質(zhì)分解代謝增高的情況下，補(bǔ)充外源性氨基酸可有效提高蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而改善氮平衡[18]。從臨床觀察看，加量補(bǔ)充蛋白質(zhì)的嚴(yán)重應(yīng)激病人獲益更多，加量蛋白質(zhì)可達(dá)1.5～1.7 g/(kg·d)[19]。CRC病人的圍手術(shù)期脂肪需要量首先要考慮防止必須脂肪酸缺失。因此，應(yīng)保證攝入的亞油酸和a-亞麻酸所提供的能量應(yīng)占總能量的1%～2%和0.5%。CRC圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療中，正常情況下，脂肪功能供能應(yīng)占總能量的20%～30%，應(yīng)激狀態(tài)下可提高到50%[19]。

因此，CRC病人圍手術(shù)期的能量供給應(yīng)該根據(jù)病人的實(shí)際情況，調(diào)整熱卡、蛋白質(zhì)和脂肪需要量。

四、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的選擇

目前臨床常用普通型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的成分及熱量大同小異，普通營(yíng)養(yǎng)制劑能夠滿足80%以上CRC病人需求。近年來(lái)，膳食纖維作為第七大營(yíng)養(yǎng)素日益得到臨床醫(yī)生的重視。對(duì)伴有高血壓、高血脂、高膽固醇血癥、心腦血管疾病的CRC病人，選擇高比例可溶性膳食纖維營(yíng)養(yǎng)制劑有助于降低圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于腸道功能紊亂、腸道菌群失調(diào)、特別是功能性排便異常者，增加營(yíng)養(yǎng)制劑中的非溶性膳食纖維比例，有利于改善癥狀[20]?？紤]到醫(yī)用高膳食纖維營(yíng)養(yǎng)制劑與日常富含膳食纖維食材的性價(jià)比，如果病人可以經(jīng)口飲食，可進(jìn)食富含樹脂、果膠、藻膠、魔芋等可溶性膳食纖維食品。以及富含纖維素、半纖維素、木質(zhì)素等非溶性膳食纖維食品。

隨著社會(huì)的老齡化，伴有糖尿病、胃腸疾病、肝膽胰疾病等伴存病的CRC病人日漸增多。針對(duì)這部分病人應(yīng)該充分考慮特殊配方營(yíng)養(yǎng)制劑，以保證病人安全度過圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)。目前常用特殊型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能夠滿足大多數(shù)伴有慢性疾病的CRC病人。有些配方含有?；撬?、左旋肉堿、ω-3脂肪酸等成分均有其特殊用途，因篇幅所限不再贅述(表1)。值得注意的是，目前結(jié)腸癌病人伴有痛風(fēng)者明顯上升，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚沒有針對(duì)痛風(fēng)病人的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，這類病人的圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)參考痛風(fēng)治療指南實(shí)施。

表1 部分特殊配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑

五、 特殊營(yíng)養(yǎng)素的評(píng)價(jià)

特殊營(yíng)養(yǎng)素主要指ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 PUFA)、谷氨酰胺(Gln)等，目前臨床應(yīng)用爭(zhēng)議頗多。

1.ω-3 PUFA:上世紀(jì)60年代有學(xué)者基于愛斯基摩人心腦血管系統(tǒng)發(fā)病率較低而展開流行病學(xué)調(diào)查，推斷ω-3 PUFA可能具有預(yù)防心血管疾病作用。然而，最新文獻(xiàn)顯示，ω-3 PUFA不能顯著降低心肌梗死、中風(fēng)和心血管疾病死亡率，但與完全心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和致命心肌梗死的顯著減少有關(guān)[21]。

ω-3 PUFA在腫瘤代謝中的作用是當(dāng)今營(yíng)養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。檢索近15年的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，略占數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)的文獻(xiàn)支持ω-3 PUFA具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能，但超過三分之二文獻(xiàn)的OCEBM證據(jù)級(jí)別較低，且多限于危重癥，特別是嚴(yán)重感染病人可能獲益[22-23]。目前有關(guān)ω-3 PUFA影響胃腸腫瘤病人化療效果的研究甚少，但顯示出獲益趨勢(shì)[24]。如果將ω-3 PUFA作為能量來(lái)源，從性價(jià)比看是巨大資源浪費(fèi)。因此，“共識(shí)2019”建議CRC病人的圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療不推薦常規(guī)補(bǔ)充ω-3PUFA。

2.Gln:目前關(guān)于Gln對(duì)腫瘤病人放化療、抗腫瘤和預(yù)后影響的相關(guān)研究無(wú)一致結(jié)論。藥理學(xué)上，Gln參與細(xì)胞的核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等代謝，進(jìn)而發(fā)揮能量生成和大分子合成作用，使機(jī)體多方面獲益：首先、Gln為機(jī)體提供必需的氮源而改善氮平衡，促進(jìn)肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成；第二、Gln參與合成谷胱甘肽，后者可提高機(jī)體的抗氧化能力，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；第三、Gln是免疫系統(tǒng)的重要燃料，能夠增加淋巴細(xì)胞總數(shù)，提高免疫系統(tǒng)的功能。通過抑制炎性介質(zhì)釋放而減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)；最后、Gln是胃腸道管腔細(xì)胞的基本能量來(lái)源，有利于保護(hù)胃腸道黏膜屏障[25]。

另一方面，大量的研究表明，Gln在代謝過程中產(chǎn)生大量的胺，可加重肝臟和腎臟功能的損害。Gln在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞生長(zhǎng)中是把雙刃劍。近年來(lái)，Gln的促癌作用日益引起學(xué)者們的重視。血液中高濃度Gln提供的氮源，有利于癌細(xì)胞的生物合成、能量代謝和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。特別是在營(yíng)養(yǎng)不良條件下，癌細(xì)胞可以通過激活多種癌基因通路，分解大分子獲得包括Gln在內(nèi)的氨基酸，為腫瘤細(xì)胞提供能量。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)Gln代謝的依賴性，使其成為一種有潛力的抗癌靶點(diǎn)。許多針對(duì)Gln酶抑制劑的研究，現(xiàn)已成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。其中Gln代謝是在T細(xì)胞的活化和調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)變具有重要的作用。Gln對(duì)于癌癥-殺傷T細(xì)胞的活化過程非常關(guān)鍵。通過阻斷癌細(xì)胞中Gln通路來(lái)提高腫瘤微環(huán)境氨基酸的含量，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷作用[26-27]。Gln在腫瘤放化療中的應(yīng)用也極具爭(zhēng)議，主要表現(xiàn)在對(duì)放化療敏感性和緩解副作用方面的影響。據(jù)此，最新版ESPEN指南不推薦在放療、化療或靶向藥物治療期間補(bǔ)充Gln[28]。因此，“共識(shí)2019”建議CRC病人圍手術(shù)期不推薦常規(guī)補(bǔ)充Gln。

近年來(lái)腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)治療已經(jīng)引起外科醫(yī)生的廣泛重視，然而如何規(guī)范實(shí)施營(yíng)養(yǎng)治療仍然是外科醫(yī)生面臨的棘手問題。究其原因，一方面是把營(yíng)養(yǎng)治療定位于科普范疇，而缺乏規(guī)范化營(yíng)養(yǎng)學(xué)專業(yè)培訓(xùn)；另一方面是基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用的脫節(jié)，導(dǎo)致盲目接受營(yíng)養(yǎng)制劑適應(yīng)證擴(kuò)大化的宣傳。因此，加強(qiáng)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)基礎(chǔ)理論培訓(xùn)，深入領(lǐng)會(huì)相關(guān)指南、共識(shí)、建議的內(nèi)涵顯得尤為必要。

致謝：感謝美國(guó)奧古斯塔大學(xué)佐治亞醫(yī)學(xué)院兒科系主任董艷彬教授提供的部分參考文獻(xiàn)。