基于說明書的國產(chǎn)輔助性治療藥物分析*

張偉，張靈健，賈敏，沈智文，宮健夫，陸興雨，俞銀，楊麗萍，孫鳳一，宮建

(1.遼寧成大生物股份有限公司質(zhì)量保證部，沈陽 110026；2.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016)

根據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布的數(shù)據(jù)，2008—2016年間我國衛(wèi)生總費用從14 535.40億元增至46 344.88億元，年均增長率為15.6%。人均衛(wèi)生費用從1 094.52元增至3 351.74元，年均增長率為15.0%[1]。同期人均國內(nèi)生產(chǎn)總值從24 100元增至53 680元，年均增長率僅為10.5%。不合理用藥是衛(wèi)生費用增加的一個重要因素，其中過度用藥不僅增加醫(yī)療保險(醫(yī)保)、個人的經(jīng)濟負擔，還增加藥品不良反應(ADR)的風險[2-5]。為預防過度用藥，控制衛(wèi)生費用增長，尤其是藥費增長，陸續(xù)有多個省市及其所屬醫(yī)療機構(gòu)設立重點監(jiān)控藥品目錄，其中以輔助性治療藥物為重要組成[6]。盡管多個文件和文獻中使用 “輔助用藥”概念，但其定義并不明確，有學者引用美國國立醫(yī)學圖書館Pubmed 2010年MeSH主題詞“Adjuvants，Pharmaceutic”[7]：指有助于增加主要治療藥物的作用或通過影響主要治療藥物的吸收、作用機制、代謝以增加其療效的藥物。該定義的核心在于“通過藥效學或藥動學相互作用增強治療藥物的療效”。這與常見輔助性治療藥物明顯不符，例如免疫增強類、保肝藥通常被認為是輔助用藥，但其“藥物相互作用”通常較少、甚至尚不明確。根據(jù)輔助性治療藥物監(jiān)管的目的和臨床用藥的需求，筆者認為現(xiàn)階段較適宜的定義為：輔助性治療藥物是指藥品說明書中適應證包括所治療的疾病，有助于增加主要治療藥物的作用，但不可單獨用于該疾病的治療，非該疾病治療必需、亦尚未見循證醫(yī)學證據(jù)推薦的藥品。本研究分析國內(nèi)輔助性治療藥物的特征，為促進其合理使用提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 檢索我國國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、各地衛(wèi)生健康委員會網(wǎng)站、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、Pubmed、 Medscape等官方網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“輔助用藥”“輔助藥物”“輔助藥品”“輔助性治療藥物”“adjuvant drug”“adjuvant medication”“adjuvants，pharmaceutic”；檢索內(nèi)容包括：輔助性治療藥物目錄、分類、藥品說明書、指導性使用的相關(guān)文獻，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、批準文號的文件，不良反應、適應證的相關(guān)文獻；檢索截止日期為2018年3月1日。

1.2評價標準

1.2.1現(xiàn)代藥物判定標準 批準文號為國藥準字H或國藥準字S。如果同一藥品的多個批準文號所示的類別不一致，只要有一個批準文號為現(xiàn)代藥物，則記為現(xiàn)代藥物。

1.2.2輔助性治療藥物目錄納入標準 由我國國家衛(wèi)生健康委員會及省級衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的重點監(jiān)控藥物目錄或輔助性治療藥物目錄。

1.2.3輔助性治療藥物品種、類別判定標準 將主藥相同、給藥途徑相同的藥物記為同一種藥品，如：“注射用XX”與“XX氯化鈉注射液” 記為同一種藥品。本研究在既往研究的基礎上[7-8]，結(jié)合臨床應用，將輔助性治療藥物重新劃分為九類：自由基清除劑，質(zhì)子泵抑制劑，改善微循環(huán)藥，免疫增強藥，保肝藥，保腎藥，代謝營養(yǎng)藥(營養(yǎng)神經(jīng)、營養(yǎng)骨骼等)，基本營養(yǎng)素類藥(糖、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì))，腫瘤輔助用藥(與免疫增強類有部分重疊，未重疊部分均為傳統(tǒng)藥物，本文不納入分析)；將輔助性治療藥物歸入上述九類之一，無法歸類者記為重點監(jiān)控藥品(本文不納入分析)。

1.2.4生產(chǎn)企業(yè)判定標準 去掉生產(chǎn)企業(yè)名稱的后綴后，如“有限責任公司”、“(集團)有限責任公司”，企業(yè)名稱相同者判定為同一生產(chǎn)企業(yè)。

1.2.5批準日期判斷標準 依據(jù)《關(guān)于統(tǒng)一換發(fā)并規(guī)范藥品批準文號格式的通知》(國藥監(jiān)注〔2002〕33號)，由藥品批準文號確定獲批年份，存在多個批準文號的藥品，采用最早的獲批年份。藥品批準文號格式為(國藥準字+1位字母+8位數(shù)字)，數(shù)字的第3，4位即為換發(fā)批準文號之年公元年號的后兩位數(shù)字。

1.2.6指導性文獻標準 ①由衛(wèi)生主管部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布的標準、規(guī)范、指南、共識、建議、策略(policy)、聲明(statement)、立場(position)等，并涵蓋對應的適應證。如果適應證為一類疾病(如“各種癌癥”)，無文獻涵蓋該類時，則選擇涵蓋其中常見病者(如“肺癌”)。②循證醫(yī)學文獻選擇順序：首選國家衛(wèi)生健康委員會、中華醫(yī)學會、中國醫(yī)師協(xié)會、中國藥師協(xié)會文獻，次選WHO文獻及發(fā)達國家文獻。③分別由兩位作者評估，結(jié)果一致時方可作為指導性文獻納入；若存在分歧，由第三位作者協(xié)商一致。④同一級別的指導性文獻若存在不同年代的多個版本，選擇較新者。指導性文獻排除標準：僅匯總介紹藥物說明書信息，未進行循證醫(yī)學評價或者未作明確推薦的文獻。

1.2.7輔助性治療藥物是否被推薦用于適應證治療的判定標準 ①指導性文獻明確推薦的藥品或其所屬類別用于適應證治療時，判定為推薦該藥。②復方藥品中所有的主藥均被同一指導性文獻推薦用于適應證治療時，判定為推薦該藥。 ③適應證治療時，未提及該藥或其所屬類別；或者使用“酌情”“輔助”“選擇性使用”等詞語，但沒有標明具體使用條件者，記為不推薦該藥。

1.3統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計軟件Stata16.0版進行數(shù)據(jù)分析處理，以均數(shù)、構(gòu)成比(%)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1現(xiàn)代輔助性治療藥物的目錄和分類匯總 截至2018年8月31日，我國共7個省級衛(wèi)生健康委員會發(fā)布重點監(jiān)控藥物目錄或輔助性治療藥物目錄，分別為云南省，甘肅省，新疆維吾爾自治區(qū)，安徽省，江西省，四川省，內(nèi)蒙古自治區(qū)，合計發(fā)布重點監(jiān)控和輔助性治療藥物184種；經(jīng)數(shù)據(jù)清洗合并后，重點監(jiān)控藥物和輔助性治療藥物共150種，其中現(xiàn)代藥物91種。將這91種藥物歸類匯總，不能歸入上述九個類別之一的藥物，暫不記為輔助性治療藥物。合計篩選出7個類別77種輔助性治療藥物，其中代謝營養(yǎng)藥28種、免疫增強藥17種、基本營養(yǎng)素藥15種、改善微循環(huán)藥7種、質(zhì)子泵抑制劑5種、保肝藥4種、自由基清除劑1種。

2.2輔助藥品的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量及批準日期 77種輔助性治療藥物生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量合計為2 073家，平均每種26.9家；代謝營養(yǎng)類生產(chǎn)企業(yè)有454家，平均每種16.2家；免疫增強類生產(chǎn)企業(yè)有219家，平均每種12.9家；基本營養(yǎng)素類生產(chǎn)企業(yè)有848家，平均每種56.5家；改善微循環(huán)類生產(chǎn)企業(yè)有279家，平均每種39.9家；質(zhì)子泵抑制劑生產(chǎn)企業(yè)有197家，平均每種39.4家；保肝藥生產(chǎn)企業(yè)有64家，平均每種16家；自由基清除劑生產(chǎn)企業(yè)有12家。77種現(xiàn)代輔助性治療藥物的批準日期在2003年以前60種，占77.92%，2003年3種，2004年5種，2005年3種，2006年2種，2008年2種，2009年1種，2010年1種。

2.3輔助性治療藥物說明書中不良反應數(shù)量分析 77種輔助性治療藥物的藥品說明書中提及不良反應數(shù)量合計513個，藥品說明書中提及0～4個不良反應的輔助性治療藥物有50種，其中有10種藥物的不良反應尚不明確，13種藥物僅提到1個不良反應；提及5～9個不良反應的輔助性治療藥物有16種，提及10～14個不良反應3種，提及15～19個不良反應1種，提及≥20個不良反應的有7種。代謝營養(yǎng)類輔助性治療藥物有不良反應92個，平均每種3.3個；免疫增強類有不良反應70個，平均每種4.1個；基本營養(yǎng)素類有不良反應62個，平均每種4.1個；改善微循環(huán)類有不良反應22個，平均每種3.1個；質(zhì)子泵抑制劑有不良反應205個，平均每種41個；保肝藥有不良反應26個，平均每種6.5個；自由基清除劑有不良反應36個。

2.4輔助性治療藥物說明書中適應證的推薦情況 本研究共收集到指導性文獻131篇，質(zhì)子泵抑制劑和自由基清除劑輔助性治療藥物被推薦用于其說明書中適應證的比例最高，均為100.00%；代謝營養(yǎng)類和免疫增強類輔助性治療藥物被推薦用于其說明書中適應證的比例最低，均為0.00%。見表1。

3 討論

目前輔助性治療藥物的概念尚無統(tǒng)一的標準，本文提出較為適宜的輔助性治療藥物概念和分類，并強調(diào)輔助性治療藥物不能超出藥品說明書的適應證，有助于進一步開展藥物流行病學調(diào)查，探討其臨床用藥的合理性。

輔助性治療藥物生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量眾多，提示重復生產(chǎn)問題嚴重。本研究中，77.92%現(xiàn)代輔助性治療藥物在2003年以前批準上市，2011年至今暫未見輔助性治療藥物的批準，原因之一可能為近年來我國對輔助性治療藥物審批的管控有所加強。輔助性治療藥物說明書中對不良反應的描述，是其安全性的體現(xiàn)，將為臨床用藥提供重要的參考依據(jù)，本研究中現(xiàn)代輔助性治療藥物的不良反應信息差異較大，質(zhì)子泵抑制劑、自由基清除劑提及的不良反應數(shù)量較多，提示其不良反應信息較為完善，在臨床應用過程中容易得到關(guān)注；而說明書中藥物不良反應尚不明確的藥物，則可能在臨床應用過程中被忽視，增加其不合理使用的概率。輔助性治療藥物是否被推薦用于其適應證的治療，在某種程度上是其臨床應用評價的結(jié)果，質(zhì)子泵抑制劑和自由基清除劑輔助性治療藥物說明書中所有的適應證均獲指導性文獻的推薦，提示這兩類藥物的臨床評價效果較好，可能體現(xiàn)在有效性和安全性方面?；緺I養(yǎng)素類輔助性治療藥物說明書中獲得指導性文獻推薦的適應證主要表現(xiàn)為糾正、預防營養(yǎng)不良等方面[9-12]，而改善微循環(huán)類、免疫增強類、代謝營養(yǎng)類、保肝藥輔助性治療藥物說明書中的適應證獲得指導性文獻推薦的比例很低，提示這幾類藥物可能存在不合理用藥情況，需加強臨床用藥的合理性評價。

表1 輔助性治療藥物說明書中適應證獲得指導性文獻的推薦情況

本研究的局限性主要體現(xiàn)在如下三個方面。一是未考慮給藥途徑的影響，77種輔助性治療藥物中，僅免疫增強類脾氨肽1種藥物為口服給藥，其余藥物均為注射給藥；口服給藥較注射給藥可能更容易被門診患者接受，故給藥途徑的影響有待進一步進行藥物流行病學分析。二是自由基清除劑僅1種藥物，代表性及分析結(jié)果的穩(wěn)定性有待進一步研究確定。三是資料納入的時間結(jié)點，國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局于2019年7月1日發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)的通知》，涉及20個藥品，本研究后期將對比該時間點前后國內(nèi)輔助性治療藥物特征的差別。

綜上所述，我國輔助性治療藥物的重復生產(chǎn)問題嚴重，多數(shù)的藥品說明書中不良反應信息不完善，需進一步對其臨床應用的合理性開展藥物流行病學調(diào)查。