1例糖尿病感染肺孢子菌肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

陳萌，孫冬黎，范國(guó)榮，徐紅冰

(1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，杭州 310009；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院臨床藥學(xué)科，杭州 310006)

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)是免疫功能低下患者最常見、致命的感染之一。過(guò)去稱之為卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii)，后來(lái)將感染人類的肺孢子菌更名為耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii)，縮寫“PCP”仍用于指代“肺孢子菌肺炎”[1]。PCP的癥狀包括發(fā)熱、無(wú)痰咳嗽、胸痛加重、呼吸急促，非獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染患者PCP的癥狀和低氧血癥往往更重，常常表現(xiàn)為急性、暴發(fā)性，病死率也更高[2]。糖尿病本身不是感染PCP的高危因素，但糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)會(huì)增加PCP的感染風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師通過(guò)參與 1 例糖尿病患者PCP的治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期為糖尿病患者感染PCP的治療提供一些經(jīng)驗(yàn)和思路。

1 病例概況

患者，男，65歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，體質(zhì)量指數(shù)24.2 kg·(m2)-1。1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為社區(qū)獲得性肺炎，非重癥，先后予哌拉西林/他唑巴坦+左氧氟沙星，美羅培南+莫西沙星抗感染，地塞米松抗炎，體溫下降，癥狀緩解，復(fù)查胸部CT提示肺部感染病灶較前吸收，予出院口服潑尼松10 d抗炎。3 d前無(wú)明顯誘因再次發(fā)熱39 ℃，伴咳嗽咯痰(白色黏痰)，胸部CT可見兩肺多發(fā)感染性病變部分較前吸收，右肺上葉新發(fā)少量感染性病灶。右側(cè)胸腔少量積液明顯吸收，兩側(cè)胸膜增厚。T-spot和GM試驗(yàn)均陰性，予美羅培南+奧司他韋抗感染治療后無(wú)改善轉(zhuǎn)診我院，擬“重癥肺部感染”收入院。既往病史：糖尿病3年余(口服阿卡波糖50 mg，tid，血糖控制情況不詳)；冠心病史3年，不穩(wěn)定心絞痛，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈 介入(PCI)術(shù)后(服用拜阿司匹林100 mg，qd；氯吡格雷25 mg，qd)。吸煙史40年，每天20支。飲酒史20年。體檢：體溫38.3 ℃，脈搏92次·min-1，呼吸23次·min-1血壓132/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，右側(cè)明顯。輔助檢查：白細(xì)胞(WBC)5.08×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例(N)74%，淋巴細(xì)胞比率14.8%，超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)149.7 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.147 ng·mL-1，乳酸脫氫酶417 U·L-1，人免疫缺陷病毒抗體陰性，呼吸道流感病原體檢測(cè)均陰性，糖化血紅蛋白8.5%，空腹血糖7.09 mmol·L-1。血?dú)夥治觯簆H值7.430，血氧飽和度97.0%，氧分壓11.438 kPa。胸部CT可見雙肺多發(fā)間質(zhì)增厚伴實(shí)變，左肺上葉肺氣囊，提示雙肺間質(zhì)性改變，炎癥可能。入院初步診斷：重癥肺部感染。

2 治療經(jīng)過(guò)

初始抗感染方案：頭孢哌酮/舒巴坦鈉(3 g，靜脈滴注，q8h)+莫西沙星(0.4 g，靜脈滴注，qd)。入院第3天行床邊支氣管鏡檢查，可見黏膜充血明顯，較多淡黃色分泌物。肺泡灌洗液送檢華大感染病原高通量基因檢測(cè)。

抗感染治療3天患者持續(xù)高熱，體溫最高39.5 ℃，胸悶氣促，活動(dòng)后明顯，指末氧飽和度90%，予面罩吸氧及甲潑尼龍40 mg靜脈推注后升至95%。支氣管肺泡灌洗液(BALF)病原學(xué)檢查：酵母樣真菌易見，特殊染色查耶氏肺孢子菌陰性。G試驗(yàn)888.6 pg·mL-1，考慮合并真菌感染可能性大，加用卡泊芬凈注射液(50 mg，靜脈滴注，qd，首劑70 mg)，停用頭孢哌酮/舒巴坦。

抗感染治療7 d后仍發(fā)熱(38.7 ℃)，活動(dòng)后氣促。無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣下血氧飽和度94.0%，氧分壓8.778 kPa。BALF高通量基因檢測(cè)提示：耶氏肺孢子蟲(序列數(shù)3)。提示肺孢子菌感染，給予復(fù)方磺胺甲唑0.96 g，po，tid，繼續(xù)聯(lián)用卡泊芬凈。同時(shí)給予甲潑尼龍40 mg，iv，qd，維持治療。

入院第18天，患者病情平穩(wěn)，胸部CT提示兩肺間質(zhì)性肺炎。氧飽和度98%，氧分壓13.832 kPa，感染指標(biāo)下降：WBC 6.38×109·L-1，N% 85.90%，CRP 23.3 mg·L-1，G試驗(yàn)1 181.5 pg·mL-1。藥師計(jì)算患者肝Child-Push評(píng)分為7分，建議醫(yī)生卡泊芬凈劑量需減半，考慮使用2周效果不明顯，醫(yī)生采納予停用卡泊芬凈。

入院第22天，患者呼吸狀況惡化，氧飽和度89%，氧分壓7.448 kPa，達(dá)到中度缺氧。感染指標(biāo)較前增高：WBC 12.92×109·L-1，N% 96.00%，G試驗(yàn)1 538.5 pg·mL-1。醫(yī)生考慮合并院內(nèi)感染可能，停用莫西沙星，予阿奇霉素(0.5 g，靜脈滴注，qd)+頭孢噻肟(2 g，靜脈滴注，bid)，降低甲潑尼龍給藥頻率至每天1次。

入院第25天，患者感染指標(biāo)略有下降：WBC 9.20×109·L-1，N% 90.30%，CRP 5.4 mg·L-1，PCT 0.100 ng·mL-1。復(fù)查人HIV抗體仍為陰性。胸部CT與入院第12天比較，雙肺間質(zhì)性炎癥沒有改善。針對(duì)PCP治療后患者病情進(jìn)展，藥師提出是復(fù)方磺胺甲唑劑量不足導(dǎo)致病情控制不佳，院內(nèi)繼發(fā)感染可能性小。醫(yī)生采納建議，遂增加復(fù)方磺胺甲唑劑量至1.44 g，tid，并聯(lián)用卡泊芬凈(50 mg，靜脈滴注，qd，首劑加倍)。

入院第31天，患者胸悶不明顯，基本無(wú)咳嗽咯痰。停甲潑尼龍，改為口服潑尼松10 mg，bid。

入院第34天，患者病情平穩(wěn)，呼吸機(jī)輔助通氣。氧飽和度100.0%，氧分壓34.979 kPa。感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)：WBC 6.29×109·L-1，N% 82.80%。胸部CT與之前相比有所好轉(zhuǎn)，胸腔積液減少。

入院第39天，患者病情好轉(zhuǎn)，停用卡泊芬凈。

入院第42天，患者精神可，呼吸平穩(wěn)，上級(jí)醫(yī)生查房后予以出院。出院帶藥予潑尼松5 mg，po，bid，復(fù)方磺胺甲唑1.44 g，po，tid，維持治療。

3 討論

3.2非HIV感染者肺孢子菌肺炎的診斷與治療 確診肺孢子菌需要對(duì)患者呼吸系統(tǒng)樣本進(jìn)行著色劑染色、熒光抗體染色或PCR檢測(cè)以識(shí)別肺孢子菌[9]。本例患者BALF染色耶氏肺孢子菌為陰性，但G試驗(yàn)和乳酸脫氫酶均顯著升高，有起病急、高熱、胸悶氣促(活動(dòng)后加劇)、氧飽和度低(Ⅰ型呼吸衰竭)、需無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等臨床表現(xiàn)，肺部影像學(xué)呈兩肺廣泛磨玻璃樣密度影，內(nèi)見多發(fā)小氣囊，間質(zhì)性肺炎，這些均高度符合肺孢子菌感染的特征[10]。該患者BALF高通量測(cè)序提示耶氏肺孢子蟲，序列數(shù)只有3，考慮是核酸提取效率較低，且PCR結(jié)果解讀需結(jié)合臨床癥狀，序列數(shù)多少不是唯一標(biāo)準(zhǔn)。綜合考慮，肺孢子菌病原學(xué)診斷成立。

3.3復(fù)方磺胺甲唑的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 復(fù)方磺胺甲唑由甲氧芐啶和磺胺甲唑以1：5的比例組成，治療肺孢子菌時(shí)主要作用于肺孢子菌的滋養(yǎng)體，干擾核酸代謝而將其殺滅[14]。復(fù)方磺胺甲唑的生物利用度約為85%，吸收不受食物和其他藥物影響，血液中兩者的濃度比約為1：20。甲氧芐啶主要以原型從尿液排泄，磺胺甲唑主要在肝臟代謝，約30%以原型經(jīng)腎臟排泄。腎功能正常者半衰期為8～14 h，腎功能不全時(shí)半衰期延長(zhǎng)至>30 h，肌酐清除率低于30 mL·min-1時(shí)需調(diào)整給藥劑量[15]。有文獻(xiàn)建議肝功能不全時(shí)也需調(diào)整劑量，并且對(duì)接受靜脈治療的患者監(jiān)測(cè)磺胺甲唑的藥物濃度(磺胺甲唑的目標(biāo)峰濃度為100～200 mg·L-1)[5，13]。

3.4卡泊芬凈應(yīng)用合理性分析 肺孢子菌包囊的細(xì)胞壁富含1，3-β-D葡聚糖，可作為卡泊芬凈的作用靶點(diǎn)[19]。體外實(shí)驗(yàn)顯示棘白菌素對(duì)肺孢子菌的包囊有效，對(duì)其滋養(yǎng)體無(wú)效。在肺孢子菌感染過(guò)程中，滋養(yǎng)體比包囊數(shù)量更多(約9：1)[20]。國(guó)外指南并不推薦卡泊芬凈聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑用于常規(guī)治療[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道卡泊芬凈聯(lián)合復(fù)方磺胺甲唑比復(fù)方磺胺甲唑單藥治療效果更好，特別對(duì)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，且認(rèn)為聯(lián)用卡泊芬凈是治療的關(guān)鍵[14，21]。也有報(bào)道非HIV的重度肺孢子菌感染，初始接受復(fù)方磺胺甲唑治療后病情進(jìn)展而聯(lián)合卡泊芬凈搶救治療，并沒有效果[22]。查閱文獻(xiàn)得出對(duì)卡泊芬凈聯(lián)用治療肺孢子菌的支持意見更多。本例患者在確診肺孢子菌前，因G試驗(yàn)偏高考慮合并真菌感染可能，卡泊芬凈使用合理。確診肺孢子菌后卡泊芬凈與復(fù)方磺胺甲唑聯(lián)用2周效果不佳停藥。后期患者病情進(jìn)展，低氧血癥加重，停藥5 d后醫(yī)生又啟用卡泊芬凈聯(lián)合治療10 d，患者病情好轉(zhuǎn)。藥師分析主要是復(fù)方磺胺甲唑增加劑量的作用，而非聯(lián)用卡泊芬凈。綜合評(píng)價(jià)該患者聯(lián)用卡泊芬凈效果不大，從藥物治療與經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)欠合理。

使用卡泊芬凈時(shí)需評(píng)估患者肝功能，輕度肝功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量，中等肝功能不全者(Child-Pugh評(píng)分7～9分)首劑70 mg，維持劑量減半至35 mg，qd，嚴(yán)重肝功能不全者(Child-Pugh評(píng)分>9分)不建議使用。

3.5糖尿病患者肺孢子菌感染時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺間質(zhì)炎癥滲出和纖維化，改善肺換氣功能[11]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)抗真菌指南認(rèn)為輔助使用糖皮質(zhì)激素有利于中重度肺孢子菌伴低氧血癥患者(吸入室內(nèi)空氣時(shí)動(dòng)脈血氧分壓<9.310 kPa)的癥狀改善，建議第1～5天使用潑尼松40 mg，bid，第6～11天潑尼松40 mg，qd，第12～21天潑尼松20 mg，qd[12]。本例患者大部分時(shí)間處于患者低氧血癥狀態(tài)(PaO2在7.315～9.310 kPa)，胸悶氣促，胸部CT顯示兩肺間質(zhì)性肺炎，為改善患者癥狀，第8天予靜脈注射甲潑尼龍40 mg，qd(等效于潑尼松50 mg)，第12～21天予甲潑尼龍40 mg，tid，第22～30天予甲潑尼龍40 mg，qd，第31天改為潑尼松10 mg，bid，po，出院帶藥予潑尼松5 mg，bid，口服維持治療，較指南推薦劑量略大，是由于低氧血癥癥狀嚴(yán)重，后期因間質(zhì)性肺炎而予潑尼松小劑量長(zhǎng)期口服治療?？紤]到患者有糖尿病史，過(guò)去血糖控制不佳，糖皮質(zhì)激素會(huì)加重血糖紊亂，藥師與醫(yī)生討論后認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)癥使用合理，但需要加強(qiáng)患者血糖管理。根據(jù)《2017中國(guó) 2 型糖尿病防治指南》，既往有糖尿病病史者，即使應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，一般血糖控制的目標(biāo)為：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%[23]。藥師建議加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)予胰島素糾正高血糖狀態(tài)。醫(yī)生未予重視，只3～5 d檢測(cè)空腹血糖1次(在4～14 mmol·L-1之間波動(dòng))，餐后血糖未測(cè)，而糖皮質(zhì)激素主要升高餐后血糖?；颊呦群笫褂眉诐娔猃堨o脈注射與潑尼松口服，二者均為中效糖皮質(zhì)激素，作用持續(xù)時(shí)間為12～36 h。有研究顯示甲潑尼龍較潑尼松對(duì)整體血糖的影響更小，兩者均對(duì)中餐、晚餐后的血糖影響更大[24]。因此在調(diào)整糖皮質(zhì)激素使用時(shí)需考慮其藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)(PK/PD)特征，密切關(guān)注血糖變化。在降糖藥物選擇方面，阿卡波糖主要降低餐后高血糖，藥師建議可以繼續(xù)使用。因患者出院后仍需口服潑尼松5 mg，bid，藥師囑咐出院后重視血糖監(jiān)測(cè)，如有波動(dòng)異常及時(shí)至內(nèi)分泌科就診。本病例醫(yī)生因重點(diǎn)關(guān)注抗感染而忽略血糖管理，可能也是初始抗感染治療效果不佳的原因之一。

3.6總結(jié) 糖尿病患者血糖控制不佳會(huì)增加肺孢子菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)應(yīng)重視對(duì)血糖的管理。首選復(fù)方磺胺甲唑足量足療程治療，并監(jiān)測(cè)肝腎功能及不良反應(yīng)。不常規(guī)推薦聯(lián)用棘白菌素類藥物。對(duì)于中至重度肺孢子菌合并低氧血癥患者，可以使用糖皮質(zhì)激素改善肺功能，同時(shí)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。