急性百草枯中毒的預(yù)后因素分析

馬濤，邢宏運(yùn)，李曉明，吳鵬強(qiáng)，陳燕

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，瀘州 646000)

百草枯(paraquat)是一種在國內(nèi)外廣泛使用的有機(jī)雜環(huán)類接觸性除草劑[1]。百草枯具有良好的除草效果，且對環(huán)境污染小，故而得到廣泛使用，但對人畜有較強(qiáng)毒性。百草枯進(jìn)入人體后可使肝臟、腎臟、心臟、肺部、消化道等多臟器出現(xiàn)損害或衰竭，中毒后病死率極高[2]。百草枯中毒后無特異性解毒藥物，目前主要采用洗胃、導(dǎo)瀉、血液灌流、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗氧化等藥物治療。一般認(rèn)為口服濃度為20%的原液10～20 mL即可致死，死亡率達(dá)25%～80%[3]。為提高搶救成功率，現(xiàn)就我院收治235例急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning，APP)患者的預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 于2013年6月—2018年7月我院收治的APP患者共311例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確的口服百草枯中毒的病史，尿中百草枯定性實(shí)驗(yàn)陽性；②中毒至就診時(shí)間<48 h；③住院時(shí)間≥3 d；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他藥物中毒；②急性病發(fā)作或創(chuàng)傷；③合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病。

1.2治療方法 入院后完善患者血常規(guī)、生化、電解質(zhì)、凝血檢驗(yàn)等檢測。入院后盡早行血液灌流，根據(jù)患者不同臨床表現(xiàn)給予對癥治療，總體治療原則為洗胃、導(dǎo)瀉、保護(hù)臟器、補(bǔ)液、抗氧化(環(huán)磷酰胺0.2 g×7 d)、抗肺纖維化、抗感染等。

1.3隨訪及分組 自入院之日隨訪至死亡或服毒30 d止。根據(jù)隨訪結(jié)果分為生存組及死亡組。記錄2組服用劑量、入院血糖、服毒到洗胃的時(shí)間、服毒到血液灌流時(shí)間、服毒前有無飲酒、是否使用血液灌流加注射用環(huán)磷酰胺(0.2 g·d-1，7 d)、住院天數(shù)、一般癥狀、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，并進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料 符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)患者共有235例，男107例，女128例，平均年齡(37.14±16.49)歲。其中81例患者服毒劑量<20 mL，96例患者服毒劑量在20～100 mL，58例患者服毒劑量>100 mL；治療期間使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合血液灌流治療100例(42.6%)，二者均未使用54例(23.0%)；服毒到洗胃時(shí)間1.00[0.92，3.00] h，服毒到血液灌流時(shí)間9.00[6.00，15.25]h；住院天數(shù)3.00[1.00，9.00] d；入院血糖(7.06±1.98) mol·L-1，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：鉀離子(K+)3.54[3.12，3.91] mmol·L-1，鈉離子(Na+)140.05[137.25，142.40] mmol·L-1，氯離子(Cl-)104.70[100.90，108.05] mmol·L-1，鈣離子(Ca2+)2.25[2.06，2.38] mmol·L-1，尿肌酐(Urea)8.41[4.94，18.00] mmol·L-1，血肌酐(Crea)118.55[63.88，397.33] μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)30.30[15.70，109.00]U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)43.30[23.60，124.30] U·L-1，清蛋白(ALB)41.50[36.29，47.80] g·L-1，總膽紅素(T-BiL)15.40[9.25，38.20] μmol·L-1，白細(xì)胞(WBC)14.50[10.44，20.41]×109·L-1，中性粒細(xì)胞(NEU)12.30[8.43，18.13]×109·L-1，血紅蛋白(HGB)138.00[125.00，150.00] g·L-1，血小板計(jì)數(shù)(PLT)227.00[182.00，287.00]×109·L-1。患者癥狀方面，發(fā)熱：無128例(54.5%)，有64例(27.2%)，未記錄43例(18.3%)；消化道出血；無185例(78.7%)，有10例(4.3%)，未記錄40例(17.0%)；肺纖維化: 無115例(48.9%)，有45例(19.1%)，未記錄75例(31.9%)；少尿:無162例(68.9%)，有33例(14.0%)，未記錄40例(17.0%)。服毒前飲酒: 無215例(91.5%)，有19例(14.0%)，未記錄1例(0.4%)。

2.2患者預(yù)后情況 隨訪時(shí)間為30 d，在隨訪期間共95例患者死亡，累計(jì)死亡率為40.5%，平均生存時(shí)間為22.35 d，95%CI(21.03，23.67) d，共13例患者在隨訪過程中失訪，見圖1。

圖1 235例患者的生存曲線

2.3患者預(yù)后的影響因素分析

2.3.1死亡組患者與存活組(包括截尾數(shù)據(jù))的一般臨床資料比較 兩組患者服毒劑量、住院天數(shù)、入院血糖、服藥到血灌時(shí)間、血液灌流加使用環(huán)磷酰胺、Urea、Crea、ALT、AST、T-BiL、WBC、NEU、HGB組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3.2單因素COX回歸模型 將表1中單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入單因素COX回歸模型，分析結(jié)果顯示：服毒劑量(高比低)、入院血糖值(高 比低)、ALT(異常組比正常組)、AST(異常組比正常組)、T-BiL(異常組比正常組)、WBC(異常組比正常組)、NEU(異常組比正常組)的HR均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其值均大于1，說明這些指標(biāo)異常均是患者出現(xiàn)死亡的危險(xiǎn)因素；此外，血液灌流加使用環(huán)磷酰胺(使用組比未使用組)其HR值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其值小于1，說明血液灌流加使用環(huán)磷酰胺能降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

2.3.3多因素COX回歸模型 將表2中單因素COX回歸模型中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素COX模型，變量的納入方法為“向前法(Wald)”，經(jīng)過4步迭代運(yùn)算，最終納入模型的變量有服毒劑量、血液灌流加使用環(huán)磷酰胺、AST、WBC，即，此4個(gè)變量對于患者的預(yù)后有較為關(guān)鍵的作用。此外，鑒于AST在此模型中顯著性為0.052，較為接近既定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，故更大樣本的研究，可能更有助于回答該因素對于患者預(yù)后的影響，見表3，圖2。

2.3.4血液灌流加使用環(huán)磷酰對患者生存曲線影響的比較 血液灌流加使用環(huán)磷酰胺組生存率為50.7%，未使用組生存率為25.9%，兩組生存曲線比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，χ2=10.472，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血液灌流加使用環(huán)磷酰胺組生存率顯著優(yōu)于未使用組。見圖3。

3 討論

百草枯自1962年問世以來是世界上使用最廣泛的接觸性除草劑之一，它在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中無害，對環(huán)境污染小，但百草枯對人體的毒性比其他任何除草劑都大，且沒有特效解毒劑，造成了大量死亡[4]。百草枯口服致死劑量小，為15～20 mL，APP會(huì)導(dǎo)致多種器官衰竭，包括肝腎功能不全和肺纖維化，最終危及生命[5]。百草枯中毒的主要分子機(jī)制是對機(jī)體氧化-還原系統(tǒng)的破壞和細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]，故APP主要治療方法為：洗胃+導(dǎo)瀉+利尿加速毒物排泄，保護(hù)臟器，血液灌流清除體內(nèi)毒物，環(huán)磷酰胺+激素抗氧化減輕炎癥反應(yīng)[7]。

表1 生存組與死亡組患者一般臨床資料的比較

組別例數(shù)年齡/歲性別男女服毒劑量<20 mL例%20～100 mL例%>100 mL例%服毒前飲酒無例%有例%住院天數(shù)/d入院血糖/(mol·L-1)生存組14035.86±17.3363777592.65961.5610.313261.4842.15.50[2.25,12.00]6.35[5.50,7.38]死亡組9539.03±15.06445167.43738.55289.78338.61157.92.00[1.00,4.00]7.50[6.20,8.60]t/Z/χ21.4480.04092.4542.703-5.728-4.014P值0.1490.842<0.0010.100<0.001<0.001組別服毒到洗胃時(shí)間/h服毒到血灌時(shí)間/h發(fā)熱無例%有例%肺纖維化無例%有例%消化道出血無例%有例%少尿無例%有例%生存組2.00[1.00,3.00]10.00[6.00,18.00]8062.53148.47060.92248.911059.5440.09860.51442.4死亡組1.00[0.58,2.00]7.00[5.00,12.00]4837.53351.64539.12351.17540.5660.06439.51957.6t/Z/χ2-1.531-2.5203.4591.9000.7873.662P值0.1260.0120.0630.1680.3750.056組別血液灌流加使用環(huán)磷酰胺無例%有例%K+Na+Cl-Ca2+Urea(mmol·L-1)生存組1425.95151.03.54[3.16,3.92]140.00[137.00,142.10]104.60[99.80,108.10]2.22[2.06,2.36]7.74[4.51,17.95]死亡組4074.14949.033.54[2.98,3.88]140.10[137.40,143.08]104.80[101.05,107.93]2.28[2.13,2.38]9.93[6.40,18.92]t/Z/χ29.038-0.499-0.609-0.161-1.527-2.080P值0.0030.6180.5430.8720.1270.038組別Crea/(μmol·L-1)ALTAST(U·L-1)ALB/(g·L-1)T-BiL/(μmol·L-1)生存組89.00[54.80,347.73]22.25[13.45,58.43]31.20[20.15,59.10]40.85[36.18,45.78]12.95[7.98,24.83]死亡組166.30[76.38,471.20]51.40[26.75,208.45]81.50[36.95,250.90]42.55[36.79,48.90]21.20[10.7,84.00]t/Z/χ2-2.493-5.006-5.894-1.282-3.880P值0.013<0.001<0.0010.200<0.001組別4WBCNEU(×109·L-1)HGB/(g·L-1)PLT/(×109·L-1)生存組11.97[9.43,16.38]10.33[7.27,14.38]134.00[123.00,145.00]225.00[184.00,276.00]死亡組19.04[14.10,24.65]17.50[12.33,22.98]143.50[131.00,155.00]234.00[180.75,292.50]t/Z/χ2-6.432-6.569-3.715-0.726P值<0.001<0.001<0.0010.468

表2 患者生存情況的單因素COX回歸模型

Tab.2 Univariate COX regression model of patients survival

變量HR(95%CI)P值服毒劑量 <20 mL1 20～100 mL6.275(2.646,14.881)<0.001 >100 mL35.392(15.060,83.174)<0.001入院血糖2.782(1.346,5.749)0.006服用到血灌時(shí)間(≥10 h比<10 h)0.670(0.418,1.074)0.096血液灌流加使用環(huán)磷酰胺0.514(0.337,0.782)0.002Urea1.312(0.869,1.981)0.196Crea1.473(0.937,2.314)0.093ALT2.102(1.393,3.171)<0.001AST3.351(1.979,5.675)<0.001T-BiL1.508(1.005,2.263)0.047WBC3.082(1.493,6.361)0.002NEU2.566(1.122,5.869)0.026HGB1.346(0.890,2.037)0.159

APP的死亡率為20%～80%，本文共統(tǒng)計(jì)分析235例急性百草枯中毒患者，隨訪30 d內(nèi)死亡率為40.5%，與王鸞等[8]報(bào)道37%相似。將患者按服毒劑量分為<20 mL組，20～100 mL組和>100 mL組，針對3組患者進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)3組死亡率分別為7.4%，38.5%，89.7%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示服毒劑量是患者預(yù)后的決定因素，國外早有相關(guān)研究支持[9]。

建立單因素COX回歸模型分析結(jié)果提示服毒劑量、入院血糖值、ALT、AST、T-BiL、WBC、NEU的異常均是患者出現(xiàn)死亡的危險(xiǎn)因素。血糖可在炎癥反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)升高，高血糖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，損害粒細(xì)胞功能，引起各種感染，而血糖的升高可能由于患者服毒劑量過高，且機(jī)體存在胰島素抵抗所致[10-11]。ALT、AST、T-BiL的早期異常主要代表肝臟、心肌、肌肉功能的損害，肝功能異常可導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血異常，上述指標(biāo)出現(xiàn)的越早、越高提示患者預(yù)后越差[12-13]。FENG等[14]對96例APP患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)死亡組患者WBC中位數(shù)為19.22×109·L-1，明顯高于生存組。高白細(xì)胞參與APP患者器官功能損害的發(fā)生，其釋放的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)參與百草枯急性肺損傷的發(fā)生[15]。故入院時(shí)血糖的高低、AST、WBC與患者預(yù)后相關(guān)。

多因素分析按照HR由高到低排列，依次為服毒劑量、WBC、AST，服毒劑量仍然是判斷患者預(yù)后的最主要因素，但在服毒劑量不明確的情況下，WBC與AST的高低對判斷預(yù)后有重要作用。

在治療方面，服毒到洗胃時(shí)間、服毒前有無飲酒、服毒到血灌時(shí)間、是否使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合血液灌流治療等指標(biāo)。服毒到洗胃時(shí)間兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但劉衛(wèi)國等[16]研究發(fā)現(xiàn)服毒到洗胃時(shí)間可明確影響患者的預(yù)后，可能洗胃方式不同相關(guān)，其使用留置胃管洗胃，每4～6 h1次，持續(xù)2～3 d，可更全面地清除未吸收毒素。服毒到血灌時(shí)間及是否使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合血液灌流治療兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可改善患者預(yù)后。百草枯中毒后1～4 h在血漿中達(dá)到濃度高峰，并迅速分布到全身多臟器，尤其是肺部，故血液灌流越早效果越佳，血液灌流是利用活性炭的吸附原理清除毒素，對APP患者其療效優(yōu)于血液透析[17-18]。環(huán)磷酰胺具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，可減輕炎癥反應(yīng)，影響自身免疫，引起白細(xì)胞減少，減輕白細(xì)胞所致急性肺損傷，多項(xiàng)研究支持使用環(huán)磷酰胺可降低患者病死率[7，19-20]。將使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合血液灌流治療與未使用者進(jìn)行生存分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血液灌流加使用環(huán)磷酰胺組生存率顯著優(yōu)于未使用組。本文研究支持使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合早期血液灌流治療可降低患者死亡率，但多因素研究分析提示其仍難以改善服毒劑量較大患者的預(yù)后。

表3 患者生存情況的多因素COX回歸模型

圖2 不同服毒劑量患者的生存曲線比較

Fig.2 Comparison of survival curves of patients with different doses of poison

圖3 血液灌流加使用環(huán)磷酰對患者生存曲線影響的比較

Fig.3 Comparison of the effect hemoperfusion plus cyclophosphamide on the survival curves of patients

本研究認(rèn)為，服毒劑量、AST、WBC與患者預(yù)后相關(guān)，但服毒劑量的多少是主要影響因素。盡早進(jìn)行血液灌流及使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合血液灌流治療可改善部分患者的預(yù)后。針對APP的治療，需根據(jù)預(yù)后指標(biāo)不同采取綜合治療方案，以求減輕患者痛苦及延長生存時(shí)間。