新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間相關(guān)因素及其對(duì)預(yù)后的影響

龔惠莉，黃漢平，周霞，羅珊珊，張正華，張少鋒，王菊莉，陶燕，翟曉惠，張麗

(1.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院結(jié)核科，上海 201209；2.武漢市金銀潭醫(yī)院結(jié)核科，武漢 430023；3.上海市奉賢區(qū)古華醫(yī)院感染科，上海 201411；4.上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201599；5.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700；6.上海市奉賢區(qū)奉城醫(yī)院呼吸科，上海 201411)

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)目前在世界范圍流行，其病原體新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)傳染性強(qiáng)，病毒檢測(cè)核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間(簡(jiǎn)稱核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間)是患者消除傳播風(fēng)險(xiǎn)的主要標(biāo)志。COVID-19患者臨床表現(xiàn)癥狀較多，預(yù)后差異也較大，為進(jìn)一步探尋影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)因素及其與臨床特征的關(guān)系，以及其對(duì)預(yù)后的影響，筆者在本研究就2020年1月15日—3月8日收治已出院(含死亡)179例COVID-19患者臨床資料進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集武漢市金銀潭醫(yī)院2020年1月15日—3月8日收治已出院的179例COVID-19患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均滿足《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡不限。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒引起的呼吸道感染和肺炎表現(xiàn)；②非感染性疾病(如血管炎、皮肌炎和機(jī)化性肺炎等)引起的呼吸道感染及肺炎表現(xiàn)情況；③發(fā)病前惡性腫瘤或他疾病終末狀態(tài)；④HIV感染等所致嚴(yán)重免疫缺陷。資料入選后按核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間分為2組，A組105例，核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間≤19 d； B組74例，核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間>19 d。該研究經(jīng)武漢市金銀譚醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：KY-2020-45.01)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、是否合并糖尿病、慢性肺病，主要癥狀(呼吸道癥狀、發(fā)熱癥狀、消化道癥狀、其他癥狀)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、CT影像學(xué)分級(jí)、是否使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。

1.3標(biāo)本采集及核酸檢測(cè)方法 檢測(cè)標(biāo)本均為鼻咽部及口咽部采集咽拭子，患者就診后進(jìn)行首次檢測(cè)，入院后每間隔1 d采集1次咽拭子標(biāo)本，標(biāo)本由武漢市金銀潭醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測(cè)。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和發(fā)熱時(shí)間 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間指患者入院后，每?jī)商鞕z測(cè)一次，連續(xù)出現(xiàn)2次陰性以上，以第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間與發(fā)病首日間隔為轉(zhuǎn)陰時(shí)間。發(fā)熱時(shí)間：發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為患者首次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀至最后1次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時(shí)間間隔。

1.4.2影像CT分級(jí) CT分級(jí)參考相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，0：指肺受累<10%，1+：指肺受累10%～25%，2+：指肺受累>25%～50%，3+：指肺受累>50%～75%，4+：指肺受累>75%。

1.4.5預(yù)后評(píng)估 患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸按“7分等級(jí)量表”[4]，評(píng)分越高，表示預(yù)后轉(zhuǎn)歸越差。1分：出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)；2分：出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)；3分：住院不需要接受氧療；4分：住院接受氧療；5分：住院接受無(wú)創(chuàng)通氣和/或高流量氧療；6分：住院接受體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)和/或機(jī)械通氣；7分；死亡。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料 收集179例COVID-19患者中，男89例，女 90例，年齡21～93歲，平均(57.40±7.6)歲，中位年齡57歲。其中合并糖尿病42例，合并慢性肺病21例，有發(fā)熱為癥狀者143例，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間1～42 d，平均時(shí)間(7.4±3.6)d，伴有呼吸道癥狀患者111例，有消化道癥狀者18例，合并其他癥狀者14例。其中34例患者治療過(guò)程使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍)，35例使用丙種球蛋白。

2.2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間1～44 d，平均時(shí)間(19.3±4.2)d，A組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間1～19 d，平均時(shí)間(8.6±2.7)d。B組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間20～44 d，平均時(shí)間為(31.8±6.9)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=37.426，P<0.01)。

2.3兩組患者臨床疾病特征 合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分級(jí)、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)因素，年齡、使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、呼吸道癥狀及其他癥狀與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1。

2.4影響患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立因素 對(duì)患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間不同臨床特征因素進(jìn)行賦值，合并糖尿?。悍?0，是=1；合并慢性肺?。悍?0，是=1；肺部CT分級(jí)：0 為0，1+為1，2+為2，3+為3，4+為4，發(fā)熱癥狀：否=0，是=1；發(fā)熱持續(xù)時(shí)間：≤7 d=0，>7 d=1，消化道癥狀：否=0，是=1；患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間1～44 d，平均(19.3±4.2) d，以核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為因變量，進(jìn)行Logsitic回歸分析，結(jié)果顯示合并糖尿病、CT分級(jí)、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床特征比較

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients 例

表2 COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間獨(dú)立影響因素Logistic回歸分析

Tab.2 Logistic regression analysis on the influencing factor of the time of nucleic acid turning negative in COVID-19 patients

變量βS.E(β)Waldiχ2POR95%CI合并糖尿病1.3320.08411.2090.0002.942(1.784,4.266)CT分級(jí)1.4960.09814.8260.0003.104(2.317,4.076)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間2.0920.11723.5760.0006.274( 3.962,8.495)常數(shù)2.7060.32227.3160.00011.296

2.5患者轉(zhuǎn)歸情況 出院肺功能已恢復(fù)正常狀態(tài)患者144例(80.45%)；出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)31例(17.32%)；死亡4例(2.23%)。其中A組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)94例，未能恢復(fù)正常狀態(tài)10例，死亡1例，B組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)50例，未能恢復(fù)正常狀態(tài)21例，死亡3例，兩組轉(zhuǎn)歸情況比較A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.017，P=0.001)。

2.6患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與轉(zhuǎn)歸相關(guān)性分析 患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間1～44 d，平均時(shí)間(19.3±4.2)d，預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分1～7分，平均(1.31±0.72)分，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分呈正相關(guān)(γ=0.476，P=0.002)。A組患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(8.6±2.7)d，預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分為(1.15±0.12)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分呈正相關(guān)(γ=0.372，P=0.009)，B組患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(31.8±6.9)d，預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分為(1.51±0.18)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分呈正相關(guān)(γ=4.175，P=0.003)。

3 討論

COVID-19是一種新發(fā)傳染病，人群沒(méi)有免疫力，普遍易感[4]，目前在世界范圍內(nèi)暴發(fā)，尚缺乏有效的針對(duì)性的抗病毒藥物，仍然以切斷傳播途徑及支持治療為主?；颊咧斡敖獬綦x的主要標(biāo)志之一是核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，因此核酸轉(zhuǎn)陰在患者的治療及出院后的社會(huì)生活具有極其重要的意義。

患者核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間跨度較大，對(duì)本研究的資料的分析發(fā)現(xiàn)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間范圍為1～44 d，平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間19.3 d。合并糖尿病、合并慢性肺病、肺部CT分級(jí)、發(fā)熱癥狀、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的相關(guān)因素，使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、呼吸道癥狀及其他癥狀與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)關(guān)。合并糖尿病及合并慢性肺病患者相對(duì)體質(zhì)較差，免疫力偏低，自體免疫對(duì)病毒的清除能力弱，其可能是與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間相關(guān)的原因之一，而在回歸分析中也證實(shí)，合并糖尿病是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的獨(dú)立影響因素，也提示機(jī)體免疫能力對(duì)核酸的轉(zhuǎn)陰至關(guān)重要。在臨床癥狀中，發(fā)熱、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及消化道癥狀是影響核酸轉(zhuǎn)陰的相關(guān)因素，其中發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及消化道癥狀也是獨(dú)立影響因素，發(fā)熱癥狀持續(xù)的時(shí)間及消化道癥狀的產(chǎn)生可能與病毒的毒力有關(guān)，可能是與核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間密切相關(guān)的原因之一。而呼吸道癥狀與患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間無(wú)關(guān)，可能是因?yàn)楹粑腊Y狀是主要臨床表現(xiàn)，在絕大部分病例中均有明顯的咳嗽、氣促等呼吸道感染表現(xiàn)[4]。此外，CT分級(jí)評(píng)分也是核酸轉(zhuǎn)陰的獨(dú)立影響因素，CT表現(xiàn)是肺部病變的間接表現(xiàn)，CT分級(jí)評(píng)分越高，提示病毒的毒力越強(qiáng)，對(duì)機(jī)體的損害越重，清除也更為困難。COVID-19患者影像表現(xiàn)CT顯示均為兩肺多發(fā)病灶，鮮見(jiàn)單發(fā)，進(jìn)展期CT顯示病灶增多，范圍擴(kuò)大，累及多個(gè)肺葉，密度增高，重癥期CT可見(jiàn)兩肺彌漫性病變，少數(shù)嚴(yán)重情況出現(xiàn)白肺現(xiàn)象。使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白對(duì)核酸轉(zhuǎn)陰無(wú)明顯影響，提示糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白雖然有可能對(duì)癥狀的控制以及免疫力調(diào)節(jié)上具有一定的作用，但不能對(duì)病毒的清除產(chǎn)生影響。

在對(duì)患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸分析發(fā)現(xiàn)，患者死亡率約為2.23%，出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)比例為17.32%，提示目前的治療條件下預(yù)后并不滿意，患者感染后遺留器官功能損害的風(fēng)險(xiǎn)較大。在對(duì)相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)分具有正相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間能夠有效地評(píng)估患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，而且在治療中如何縮短核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間也是治療中的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

綜上所述，COVID-19患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間跨度較大，影響因素較多，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與患者基礎(chǔ)狀態(tài)、肺部病變的嚴(yán)重程度以及發(fā)熱癥狀的持續(xù)時(shí)間等因素有關(guān)，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間能夠有效地評(píng)估患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

由于研究?jī)?nèi)容的樣本量偏小，而且納入的患者來(lái)自單中心，可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏倚，但在目前尚無(wú)大宗病例研究的情況下，仍具有一定的臨床參考價(jià)值。