武漢市金銀潭醫(yī)院305例不同發(fā)病時(shí)期新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征分析*

黃漢平，許磊，張麗，周霞，王劍文，鄒鵬，余洋，羅珊珊，范陳戈，王菊莉，王融融，陶燕，周鋒

(1.武漢市金銀潭醫(yī)院結(jié)核科，武漢 430023；2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院急診科，上海 200135；3.上海市朱家角人民醫(yī)院，上海 201713；4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700；5.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院護(hù)理部，上海 201209)

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19)是由冠狀病毒感染所引起，其傳染性較此前同為冠狀病毒所引起的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)更強(qiáng)[1]，雖然目前此病的病死率較SARS和MERS低，但住院患者病死率較高，達(dá)到3.28%[2]。臨床救治是疫情控制的重要環(huán)節(jié)，因此，患者臨床特征及規(guī)律研究對(duì)COVID-19患者救治具有重要意義。筆者在本研究對(duì)武漢市金銀潭醫(yī)院2019年12月29日—2020年2月27日間收治305例COVID-19患者資料進(jìn)行分析，研究其臨床特征和流行病學(xué)特征的時(shí)間規(guī)律，為新型冠狀病毒的控制和患者救治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年12月29日—2020年2月27日在武漢市金銀潭醫(yī)院收治入院COVID-19患者305例，男167例，女138例。平均年齡為(54.48±14.41)歲(范圍21～93歲)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均滿足《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[3]，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合COVID-19的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、實(shí)時(shí)熒光反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)核酸檢測(cè)陽(yáng)性等[3]；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他感染、腫瘤、自身免疫性疾病等其他疾病以及兒童和孕婦[3]。

1.2分組 依據(jù)COVID-19潛伏期1～14 d[3]，按患者發(fā)病時(shí)間 (即出現(xiàn)相關(guān)發(fā)熱、咳嗽、乏力等臨床癥狀表現(xiàn)的時(shí)間)[4]將研究對(duì)象分四個(gè)階段，第一階段：2019年12月31日前發(fā)病，共72例，其中男41例，女31例，平均年齡(47.58±12.48)歲，設(shè)為A組；第二階段：2020年1月1—14日，共72例，其中男38例，女34例，平均年齡(52.33±11.88)歲，設(shè)為B組；第三階段：2020年1月15—28日，共84例，其中男45例，女39例，平均年齡(56.55±14.34)歲，設(shè)為C組；第四階段：2020年1月29日—2月11日，共77例，其中男43例，女34例，平均年齡(60.66±15.38)歲，設(shè)為D組。四組患者的既往疾病史，如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和既往手術(shù)史等均基線相等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究經(jīng)武漢市金銀潭醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(倫理批件號(hào)：KY-2020-45.01)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3分析指標(biāo) 本研究分析指標(biāo)包括患者性別、年齡、發(fā)病到住院間隔時(shí)長(zhǎng)、住院天數(shù)、臨床癥狀、影像學(xué)特征、既往病史(包括心血管疾病、糖尿病、腎炎、各類手術(shù)史等)、接觸史(患者接觸史，包括家庭接觸、醫(yī)務(wù)人員接觸和其他接觸史)、入院后治療情況和疾病轉(zhuǎn)歸。

1.3.1詢問(wèn)記錄COVID-19患者發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、咳嗽、胸悶/氣促、消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉)、發(fā)熱天數(shù)[3]。

1.3.2COVID-19患者影像學(xué)表現(xiàn) 本研究肺炎影像為患者入院時(shí)肺部CT平掃的影像學(xué)表現(xiàn)，按照放射科醫(yī)生視覺(jué)評(píng)估肺受累百分比[5-6]，肺炎累及肺部影像學(xué)范圍分為10%～25%，>25%～50%，>50%～75%和>75%四類。

1.3.3疾病過(guò)程的轉(zhuǎn)歸 有完全恢復(fù)健康，不完全恢復(fù)健康、死亡3種情況[7]，故本研究患者轉(zhuǎn)歸情況分為出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)、出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)、死亡三分類，依此觀察患者病情轉(zhuǎn)歸，研究COVID-19患者病情變化特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1四組患者基本特征 四組患者男性比例均高于女性，組間性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從A組到D組，患者平均年齡呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.62，P<0.000 1)。各組既往病史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從接觸史可見(jiàn)，A組患者大部分具有其他接觸史，B、C、D三組具有家庭接觸史患者增加。大部分患者無(wú)明確接觸史，組間家庭接觸史構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.051，P=0.007)。見(jiàn)表1。

2.2四組患者臨床表現(xiàn) 四組患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、咳嗽，C、D兩組出現(xiàn)胸悶/氣促患者增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.936，P=0.007 6)；C、D兩組患者消化道癥狀發(fā)生率較A、B兩組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.5211，P=0.023 1)。組間發(fā)熱、咳嗽、胸悶/氣促、消化道癥狀發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組發(fā)熱天數(shù)的中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=43.88，P<0.000 1)。具體見(jiàn)表2。

2.3四組患者主要藥物治療情況 四組患者使用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、抗真菌治療和抗病毒治療的比例不同，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B、C組糖皮質(zhì)激素使用率較高 (χ2=23.78，P<0.000 18)；C組丙種球蛋白使用率較高(χ2=33.07，P<0.000 1)；B、C兩組抗真菌治療比例較A、D兩組高(χ2=21.52，P<0.000 1)；B、C兩組抗病毒治療比例較A、D兩組低(χ2=60.634，P<0.000 1)。見(jiàn)表3。

2.4四組患者住院與轉(zhuǎn)歸情況 四組患者從發(fā)病到住院間隔中位天數(shù)不同，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組患者住院時(shí)間中位數(shù)為10.5 d，B、C、D三組患者住院時(shí)間的中位數(shù)均為14.0 d，組間中位住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.383，P<0.000 1)。B、C組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)患者構(gòu)成比低于A、D組(χ2=53.96，P<0.000 1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)或死亡的患者構(gòu)成比高于A、D組(χ2=40.45，P<0.000 1，χ2=9.80，P=0.020)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表1 四組患者基本情況比較

表2 四組患者臨床表現(xiàn)

表3 四組患者主要藥物治療情況

2.5四組患者影像學(xué)表現(xiàn) 肺炎累及肺部影像學(xué)范圍>25%～50%和>50%～75%中，四組患者整體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肺炎累及肺部影像學(xué)范圍10%～25%，可以看出在D組患者更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.00，P<0.000 1)。在肺炎累及肺部影像學(xué)范圍>75%患者中，B較明顯。四組整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.43，P<0.000 1)。見(jiàn)表5。

3 討論

COVID-19由一種前所未有的新型冠狀病毒引起，雖然目前對(duì)COVID-19的流行病學(xué)特征和臨床特征進(jìn)行大量研究，但對(duì)疾病本身的認(rèn)識(shí)還不充分。本研究通過(guò)分析四個(gè)不同發(fā)病時(shí)期COVID-19患者的臨床特征，探討患者年齡、接觸史、臨床表現(xiàn)、主要治療方案和臨床轉(zhuǎn)歸在時(shí)間維度上的規(guī)律，以期對(duì)COVID-19更深入了解。

本研究四個(gè)不同發(fā)病時(shí)間段納入患者男性均多于女性，隨著時(shí)間推移，患者平均年齡呈上升趨勢(shì)，A組平均年齡為47.5歲，D組平均年齡為60.7歲。在疫情早期以中年患者為主，后期患者年齡逐漸增加，提示隨著前期患者未能及時(shí)就診、家庭隔離等，使活動(dòng)范圍相對(duì)較小的老年人感染率增加。此結(jié)論也可從患者接觸史中進(jìn)一步論證，早期患者(A組)65.28%具有“其他接觸史”，有“家庭接觸史”患者僅占1.39%。隨著家庭隔離等措施的逐步實(shí)施，加之發(fā)熱門診和醫(yī)院床位緊張，2020年1月1日后三個(gè)時(shí)期患者“家庭接觸史”明顯增加，“其他接觸史”明顯下降，且半數(shù)以上患者無(wú)明確接觸史。提示家庭隔離增加家庭接觸傳染的風(fēng)險(xiǎn)，患者不能及時(shí)就診、沒(méi)有嚴(yán)格集中隔離增加社區(qū)傳染的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中患者臨床表現(xiàn)，四個(gè)時(shí)段患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽的比例較高，其中B，C組>90%患者有發(fā)熱癥狀，>75%患者出現(xiàn)咳嗽，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于A組和D組。C組患者出現(xiàn)胸悶/氣促的比例為42.86%，A組和B組患者出現(xiàn)這類嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的患者比例明顯低于C組。患者消化道癥狀在C、D組較A、B組升高。與國(guó)內(nèi)其他省市COVID-19患者比較，武漢市金銀潭醫(yī)院患者臨床癥狀更明顯，病情更嚴(yán)重，如重慶223例患者中發(fā)熱53.3%，咳嗽12.1%，呼吸困難6.7%[8]；湖南省42.59%患者出現(xiàn)干咳，5.66%患者出現(xiàn)腹瀉[9]；山東省537例患者中發(fā)熱87.9%，咳嗽35.9%，胸悶癥狀6.0%，腹瀉3.9%[10]。從發(fā)病時(shí)間維度看，2020年1月發(fā)病患者的臨床表現(xiàn)較2019年12月31日前和2020年2月發(fā)病患者更重。在影像學(xué)表現(xiàn)方面也體現(xiàn)這個(gè)特點(diǎn)，具體表現(xiàn)在患者肺部受累百分比最嚴(yán)重的4+(累及>75%)，在B組發(fā)病時(shí)期患者中最為顯著，這可能由于2020年1月武漢COVID-19患者例數(shù)快速增長(zhǎng)，醫(yī)療資源有限，發(fā)熱門診和床位無(wú)法滿足患者需求，因此患者存在延遲就診的情況。自2020年1月下旬起，國(guó)家針對(duì)COVID-19疫情迅速做出重要戰(zhàn)略決策部署，開(kāi)始在武漢市新建火神山醫(yī)院和雷神山醫(yī)院兩所COVID-19收治定點(diǎn)醫(yī)院，大約能收納COVID-19患者3000例；同時(shí)多家醫(yī)院也改造為重癥和危重癥定點(diǎn)收治醫(yī)院。自2020年1月24日上海第一批援鄂醫(yī)療隊(duì)進(jìn)入武漢疫區(qū)參加抗疫工作開(kāi)始，全國(guó)各省市除西藏外，均派駐援鄂醫(yī)療隊(duì)前往武漢市和湖北省內(nèi)其他地級(jí)市參加抗疫醫(yī)療工作。針對(duì)輕癥患者，武漢市又將多所體育館、展覽館等改建為方艙醫(yī)院[11]。正是由于醫(yī)療資源的重新配給和病床數(shù)極大地增加，所以自2020年1月下旬開(kāi)始，COVID-19患者開(kāi)始能夠得到及時(shí)的救治，及時(shí)阻斷疾病向重癥進(jìn)一步發(fā)展的可能。本研究也發(fā)現(xiàn)，2020年1月下旬患者發(fā)病到住院間隔時(shí)間中位時(shí)間是11.5 d，在入院前患者病情進(jìn)一步發(fā)展，但未得到相應(yīng)治療，入院時(shí)病情較重。因此，COVID-19患者的及時(shí)診斷與治療對(duì)于阻止患者發(fā)展為重癥至關(guān)重要。這也印證了我們國(guó)家在本次抗疫過(guò)程中所實(shí)行一系列正確的醫(yī)療資源重大調(diào)整政策是本次整個(gè)抗疫能取得勝利的關(guān)鍵，也為其他國(guó)家如何正確處理新型冠狀病毒疫情提供可貴的參考和借鑒。

表4 四組患者住院和臨床轉(zhuǎn)歸情況

表5 四組患者影像學(xué)表現(xiàn)

從患者主要治療情況看，B、C組患者采用糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和抗真菌治療比例高于A和D組。早期發(fā)病(A組)患者住院時(shí)間中位數(shù)為10.5 d，短于1月份之后發(fā)病的患者。B、C組患者出院肺功能恢復(fù)正常狀態(tài)患者構(gòu)成比低于A、D組，出院但肺功能未恢復(fù)正常狀態(tài)或死亡的患者構(gòu)成比高于A、D組。綜上所述，患者的治療和臨床轉(zhuǎn)歸亦存在一定的時(shí)間規(guī)律。1月份發(fā)病患者，收治后使用糖皮質(zhì)激素治療比例較高，臨床轉(zhuǎn)歸較2019年12月31日前發(fā)病和2020年1月30日后發(fā)病患者差?？赡芘c患者病情的嚴(yán)重程度和治療方案有關(guān)。1月份發(fā)病患者病情較另外兩時(shí)期嚴(yán)重，其治療難度更大，因此臨床轉(zhuǎn)歸較差。另外，對(duì)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19治療中的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議，RUSSELL等[12]認(rèn)為臨床證據(jù)暫不支持用糖皮質(zhì)激素治療新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷；趙建平等[13]對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用條件、用量和用法提出嚴(yán)格的建議，尤其是在已知繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染后應(yīng)慎用。本研究B、C組患者使用糖皮質(zhì)激素比例較高，并且抗真菌治療比例明顯高于A、D組。因此，在本研究中，糖皮質(zhì)激素治療COVID-19未見(jiàn)明顯臨床收益。由于本研究未深入開(kāi)展糖皮質(zhì)激素與COVID-19患者前瞻性研究，因此無(wú)法驗(yàn)證其治療應(yīng)用與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。另外，在抗病毒藥物的治療中，B、C兩組抗病毒治療比例較A、D兩組低。本研究發(fā)現(xiàn)，B、C兩組發(fā)病時(shí)間段是COVID-19患者病情較重的時(shí)期，重癥或危重癥患者大部分合并有較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染，甚至合并膿毒血癥，重型/危重型患者治療方案復(fù)雜，抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用、糖皮質(zhì)激素的治療、丙種球蛋白、人血白蛋白等多種藥物的應(yīng)用[14]，這都無(wú)形中降低抗病毒藥物的應(yīng)用比例，故此B、C兩組抗病毒治療比例較A、D組低。

從患者影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)看，在COVID-19患者肺部受累百分比較輕的累及10%～25%中，D組表現(xiàn)最顯著，從本次武漢市COVID-19的暴發(fā)、流行、就診、診療的整個(gè)過(guò)程來(lái)看，隨著城市封閉措施的有力實(shí)施，醫(yī)護(hù)的大量投入，“應(yīng)收盡收、應(yīng)治盡治”政策的保障，方艙醫(yī)院、定點(diǎn)醫(yī)院的不斷開(kāi)設(shè)建立、重癥監(jiān)護(hù)室人員、設(shè)備的不斷投入[15-17]，隨著時(shí)間的推移，在后階段發(fā)病的患者，病情相對(duì)較輕，COVID-19患者肺部受累情況也比較輕微，所以肺部影像學(xué)表現(xiàn)僅累及10%～25%的肺部影像學(xué)范圍，在后階段時(shí)間段發(fā)病的患者中比較集中。

本次COVID-19疫情的整個(gè)發(fā)展與轉(zhuǎn)歸可分為5個(gè)階段[18]，在2019年12月31日之前呈散發(fā)狀態(tài)，是病情的發(fā)生、發(fā)現(xiàn)階段，第2階段從2020年1月1日起，為病情的暴發(fā)階段，至2020年1月14日泰國(guó)通報(bào)診斷1例來(lái)自武漢市[19]為時(shí)間節(jié)點(diǎn)標(biāo)志；第3階段是疫情蔓延階段，從2020年1月14日開(kāi)始，到2020年1月23日湖北啟動(dòng)突發(fā)公共衛(wèi)生事件二級(jí)應(yīng)急響應(yīng)為時(shí)間節(jié)點(diǎn)標(biāo)志[20]，在本研究中，在此階段發(fā)病的患者，無(wú)論從臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)看，該時(shí)間維度的患者病情更重，影像學(xué)表現(xiàn)受累百分比更廣；第4階段是疫情逐步控制階段：從2020年1月23日開(kāi)始，采取武漢封閉管理，2020年1月24日起全國(guó)各地的醫(yī)護(hù)人員開(kāi)始大批增援武漢，采取 “應(yīng)收盡收、應(yīng)治盡治”治療策略，方艙醫(yī)院、定點(diǎn)醫(yī)院的不斷開(kāi)設(shè)建立、重癥監(jiān)護(hù)室人員、設(shè)備的不斷投入，肺炎疫情逐漸出現(xiàn)拐點(diǎn)，疫情逐步得到控制。在本研究中，在后階段時(shí)間節(jié)點(diǎn)發(fā)病的患者，無(wú)論從臨床癥狀，到影像學(xué)表現(xiàn)，到治療用藥方案，都逐漸向輕癥過(guò)渡，呈現(xiàn)COVID-19疫情逐步得到控制，病情逐漸減輕的特點(diǎn)。第5階段是疫情收尾階段，直到完全無(wú)疑似及確診患者出現(xiàn)。

綜上所述，隨著國(guó)家政策干預(yù)、感染防護(hù)措施加強(qiáng)、醫(yī)療救治力量加強(qiáng)、醫(yī)療診治方案完善，COVID-19疫情表現(xiàn)呈現(xiàn)在時(shí)間維度上由發(fā)展到峰值，然后逐漸好轉(zhuǎn)下降的規(guī)律特點(diǎn)。本研究期待為今后類似大規(guī)模傳染流行病的暴發(fā)控制提供參考，在更適合的時(shí)間維度，采取及時(shí)有效的干預(yù)防控、治療手段，能夠更有效控制病情的發(fā)展和傳播，減少不必要的感染和死亡，減低社會(huì)防控成本，取得更好的社會(huì)防控收益和效果。

志謝：感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院李舍予教授和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院呂亞蘭博士對(duì)本文的指導(dǎo)和幫助。