重癥新型冠狀病毒肺炎患者抗病毒治療的藥物利用評價：利巴韋林*

郭潔茹，王璐，徐艷嬌，李偉杰，張程亮，劉東，貢雪芃

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)生健康委員會迅速發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行)，并不斷對診療試行方案進行修訂。在2020年2月5日發(fā)布的試行第五版中，首次將利巴韋林列為COVID-19的治療藥物；2020年2月8日發(fā)布的第五版(試行 修正版)中，對利巴韋林的用法用量進行修正；2020年2月18日發(fā)布的第六版(試行)中，對利巴韋林以及其他抗病毒藥物的療程進行限定[1-3]。上述關(guān)于利巴韋林用于COVID-19的治療方案修訂多基于嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的臨床經(jīng)驗和相關(guān)基礎(chǔ)研究，但是該藥在COVID-19患者中用藥現(xiàn)狀及用藥特征鮮有報道。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)旨在評價、分析并闡明在一個給定的衛(wèi)生保健機構(gòu)中按照規(guī)定的標準用藥的模式，包含了對藥物應(yīng)用的適當性、必要性及質(zhì)量的各個方面進行比較[4-6]。筆者在本文借鑒國內(nèi)外在DUE中對于藥品臨床應(yīng)用模式評價的方法，對某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院使用利巴韋林的用藥人群、用藥時機、療程、用法用量和抗病毒藥物聯(lián)合使用等情況進行報道，以期了解其臨床應(yīng)用特征，總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 某重癥COVID-19定點收治醫(yī)院2020年2月1日—2月29日使用利巴韋林患者的住院病歷。納入標準：在院期間使用利巴韋林且在統(tǒng)計時療程已結(jié)束的重癥COVID-19患者。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版試行)》重癥患者的定義[7]，即成人符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促，呼吸率(RR)≥30次·min-1；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%。兒童符合下列任何一條：①出現(xiàn)氣促(<2個月齡，RR≥60次·min-1；2～12個月齡，RR≥50次·min-1；>1～5歲，RR≥40次·min-1；>5歲，RR≥30次·min-1)，除外發(fā)熱和哭鬧的影響；②靜息狀態(tài)下氧飽和度≤92%；③輔助呼吸(呻吟、鼻翼扇動、三凹征)，發(fā)紺，間歇性呼吸暫停；④出現(xiàn)嗜睡、驚厥；⑤拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。排除標準：截至2020年2月29日尚未使用或尚未結(jié)束利巴韋林治療的患者。

1.2研究方法 收集患者的性別、年齡、給藥途徑、用法用量、用藥時機、用藥療程、聯(lián)合使用抗病毒藥物等。

1.3統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)錄入Excel2016版軟件，基于患者性別、年齡、利巴韋林用法用量、給藥途徑等進行描述性分析，對利巴韋林用藥時機、用藥療程等數(shù)據(jù)按照不同區(qū)段進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1患者特征 根據(jù)納入、排除標準，納入重癥患者131例，其中男73例(55.73%)，女58例(44.27%)?；颊吣挲g9～88歲，平均年齡62.38歲。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)全球人體素質(zhì)和平均壽命提出的最新年齡分段，進一步分組為<18歲、18～45歲(青年)、>45～60歲(中年)、>60～75歲 (年輕老年人)、>75歲(老年人)，各年齡段患者分布情況見表1。

表1 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的基本特征

Tab.1 Basic characteristics of severe COVID-19 patients treated by ribavirin

年齡/歲男性例數(shù)構(gòu)成比/%女性例數(shù)構(gòu)成比/%合計例數(shù)構(gòu)成比/%<1810.7610.762 1.5318～45139.9200.0013 9.92>45～601813.74129.1630 22.90>60～753123.663425.9565 49.62>75107.63118.4021 16.03合計7355.735844.27131100.00

2.2利巴韋林用藥情況

2.2.1給藥途徑與用法用量 131例患者中，靜脈滴注126例(96.18%)，口服4例(3.05%)，肌內(nèi)注射1例(0.76%)。單次劑量0.2～0.8 g。用藥頻次中每日一次(qd)、每日兩次(bid)、每日三次(tid)分別為17例 (12.98%)、107例(81.68%)、7例(5.34%)，具體結(jié)果見表2。

表2 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的用法用量

Tab.2 The dosage and frequency of ribavirin in severe COVID-19 patients

類別與給藥途徑單次劑量/g用藥頻次例數(shù)構(gòu)成比/%兒童 肌內(nèi)注射0.2bid10.76 靜脈滴注0.2tid10.76成人 靜脈滴注0.8qd21.53 靜脈滴注0.5tid21.53 靜脈滴注0.5bid9975.57 靜脈滴注0.5qd1511.45 靜脈滴注0.3bid53.82 靜脈滴注0.2bid21.53 口服0.3tid43.05總計131100.00

2.2.2溶媒的選擇與溶媒體積 126例靜脈滴注患者中，以0.9%氯化鈉注射液為溶媒110例(87.30%)；以5%葡萄糖注射液為溶媒13例(10.32%)；以葡萄糖氯化鈉注射液為溶媒3例(2.38%)。溶媒體積100～500 mL，終濃度均未超出利巴韋林注射液規(guī)定的最大濃度范圍。

2.2.3用藥時機與用藥療程 將患者起病時間至醫(yī)囑中給予利巴韋林時間的間隔定義為用藥時機。131例患者中，用藥時機3～41 d，22.14%患者用藥時機<10 d，50.38%患者用藥時機10～20 d；利巴韋林用藥療程最長22 d(1例，0.76%)，最短1 d(4例，3.05%)，平均用藥療程為4.96 d，5.34%患者用藥療程超過15 d，具體結(jié)果見表3。

表3 利巴韋林治療重癥COVID-19患者的用藥時機與用藥療程

Tab.3 The timing and course of ribavirin treatment in severe COVID-19 patients

時間/d用藥時機例數(shù)構(gòu)成比/%1～5129.16>5～101712.98>10～206650.38>203627.48總計131100.00時間/d用藥療程例數(shù)構(gòu)成比/%1～22015.27>2～109471.76>10～14107.63>1475.34總計131100.00

2.2.4抗病毒藥物聯(lián)用情況 131例中有110例聯(lián)合用藥，其中二聯(lián)用藥57例(43.51%)，三聯(lián)用藥44例(33.59%)，四聯(lián)用藥9例(6.87%)。在利巴韋林的基礎(chǔ)上，聯(lián)用其他抗病毒藥物主要是阿比多爾，其次為洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α2b及奧司他韋等。二聯(lián)治療中聯(lián)合阿比多爾治療43例，重組人干擾素α2b8例，硫酸羥氯喹3例，洛匹那韋/利托那韋1例，奧司他韋治療1例，磷酸氯喹治療1例，具體見表4。

表4 重癥COVID-19患者抗病毒藥物聯(lián)用情況

Tab.4 The combined antiviral drug in severe COVID-19 patients

聯(lián)用藥物例數(shù)構(gòu)成比/%阿比多爾9270.23洛匹那韋/利托那韋3123.66重組人干擾素α2b2015.27奧司他韋118.40硫酸羥氯喹64.58磷酸氯喹21.53帕拉米韋10.76

3 討論

3.1利巴韋林用于治療冠狀病毒的文獻回顧 利巴韋林是嘌呤核苷類似物，主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及與干擾素聯(lián)合使用治療丙型肝炎。雖然利巴韋林抗病毒作用機制尚存爭議，但比較明確的一點是它可抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，阻止RNA和DNA病毒的復(fù)制，達到抗病毒效果[8]。由于COVID-19的治療尚缺乏經(jīng)驗，鑒于其病理特征與SARS和MERS的冠狀病毒基因序列有相似性，所以臨床實踐更多參考SARS和MERS的治療。在2003年SARS暴發(fā)期間，中國及加拿大等地均有應(yīng)用大劑量利巴韋林治療的報道，中國香港地區(qū)甚至推薦將利巴韋林聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為SARS的標準療法[9]。而利巴韋林用于MERS的治療多集中在聯(lián)合其他抗病毒藥物使用的研究中。多項病例報道或者回顧性隊列研究顯示利巴韋林聯(lián)合其他抗病毒藥物用于MERS感染患者，但療效和獲益結(jié)果不一[10-12]。在上述臨床報道中，由于患者混雜因素、利巴韋林使用的時機、聯(lián)合用藥和治療療程等方面均存在較大差異性，加上缺乏隨機雙盲對照研究，因此尚無法得出利巴韋林在SARS和MERS中療效和安全性的確定性結(jié)論。

3.2利巴韋林用于治療冠狀病毒感染的用法用量 雖然利巴韋林在SARS和MERS期間大量應(yīng)用，但是其用法用量和聯(lián)合用藥方案并未得到醫(yī)學(xué)界的共識。事實上，對于利巴韋林的使用，國家衛(wèi)健委的診療方案也在不斷調(diào)整。在最新版的診療方案中，建議利巴韋林與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用，推薦用法用量為每次0.5 g，靜脈滴注，每日2或3次，療程不超過10 d。本文納入的病例中，利巴韋林的給藥途徑有靜脈滴注、口服和肌內(nèi)注射3種，單次劑量0.2～0.8 g。目前診療方案中雖未給出兒童COVID-19患者具體的用法用量，根據(jù)利巴韋林用于兒童病毒性呼吸道感染的推薦劑量，本研究中2例重癥COVID-19患兒的單次劑量及用藥頻次均在說明書推薦范圍內(nèi)。由于美國食品藥品管理局(FDA)未批準利巴韋林注射液上市，國內(nèi)部分利巴韋林注射液說明書用法用量項下雖有肌內(nèi)注射給藥途徑的推薦，但僅限于成人患者，兒童患者肌內(nèi)注射的安全性和有效性尚不明確。由于患者之間的個體差異以及治療的復(fù)雜性，本研究暫時無法回顧性設(shè)置對照組進行對比分析，因此不能評價利巴韋林不同給藥途徑、單次劑量在治療COVID-19中的療效。從本文的統(tǒng)計結(jié)果來看，其中96.18%患者的給藥途徑符合診療方案推薦，77.86%患者用法用量符合診療方案推薦。臨床需注意利巴韋林單次用藥劑量大，容易造成藥物的蓄積，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率；劑量太小則達不到有效的藥物治療濃度，影響治療效果。建議后續(xù)工作中繼續(xù)強化醫(yī)護人員對利巴韋林的認識，規(guī)范藥物使用。

3.3利巴韋林用于抗病毒治療的時機及療程 抗病毒治療的用藥時機對于多數(shù)病毒感染的治療十分重要。專家推薦利巴韋林適合感染早期治療，最好在48 h內(nèi)，呼吸道合胞病毒(RSV)感染在3 d內(nèi)使用一般有效。從SARS的臨床報道案例中可知，發(fā)病8 d內(nèi)使用利巴韋林可以減少患者急性呼吸窘迫綜合征或死亡發(fā)生率[13-14]。一項回顧性隊列研究顯示，中位時間3 d給予利巴韋林聯(lián)合其他抗病毒藥物治療可以顯著提高MERS患者生存率[12]。綜合冠狀病毒載體在體內(nèi)峰值時間(約10 d)及其臨床報道，一般認為利巴韋林的用藥時機盡可能控制在起病10 d內(nèi)，且越早越好[15]。在療程方面，基于目前關(guān)于SARS和MERS的臨床報道，使用利巴韋林抗病毒治療至少3 d，最長14 d[16-17]，最新版的診療方案中則建議利巴韋林療程不超過10 d[7]。從本文結(jié)果來看，實際使用中利巴韋林的療程差異比較大，其中有20例(15.27%)患者使用利巴韋林的療程為1～2 d，7例(5.34%)患者使用利巴韋林的療程超過14 d。在患者應(yīng)用利巴韋林治療的情況下，如果療程太短可能達不到較好的抗病毒效果；療程太長，則可造成藥物蓄積，產(chǎn)生毒副作用。因此，建議以臨床報道及診療方案推薦的用藥療程作為參考。

3.4抗病毒藥物的聯(lián)合使用與利巴韋林的安全性 國家診療方案中明確提出利巴韋林需要與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。同時考慮到這些抗病毒藥物可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)，帶來不利于治療的后果，不建議同時應(yīng)用≥3種抗病毒藥物[7]。本研究中有21例患者單獨使用利巴韋林抗病毒治療，57例二聯(lián)用藥中僅有9例(6.87%)符合國家診療方案推薦，53例患者聯(lián)用≥3種抗病毒藥物治療。單獨使用利巴韋林達不到治療效果，但多種抗病毒藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的風險增加。本文所納入的病例中即出現(xiàn)1例紅細胞下降的不良反應(yīng)，可能與多種藥物聯(lián)用引起的利巴韋林蓄積有關(guān)。雖然經(jīng)過停藥及對癥處理患者轉(zhuǎn)歸良好，但對于重癥COVID-19患者來說，出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)很可能會加重病情，甚至導(dǎo)致死亡的風險。因此，在使用利巴韋林期間，建議規(guī)范抗病毒藥物使用，加強用藥前后的監(jiān)護。

綜上所述，本文基于某重癥COVID-19定點醫(yī)院的病例，開展回顧性研究，分析了利巴韋林在臨床中的用藥現(xiàn)狀和用藥特征，為利巴韋林在COVID-19中的臨床應(yīng)用提供參考。然而，由于本研究數(shù)據(jù)來源單一，結(jié)果必然會存在一定偏倚，結(jié)論存在一定的局限性。因此將來有必要進一步對利巴韋林進行多中心的真實世界數(shù)據(jù)回顧性分析，利用傾向性評分或工具變量的方法減少偏倚，最終得出結(jié)論，為規(guī)范和指導(dǎo)利巴韋林臨床應(yīng)用提供依據(jù)。